Dr. Clifford B. Saper, karmaşık sinir bağlantılarının aydınlatılması üzerine yaptığı 40 yılı aşkın çalışmalar ile bilinen dünyanın en önemli nöroanatomistlerinden biridir. Sinir hücrelerinin birbirleri ile olan bağlantılarının haritalanması üzerine yaptığı çalışmalar; Obezite, Parkinson, Alzheimer ve Şizofren gibi hastalıkların tedavisine önemli katkılar sağladı. Bunun yanı sıra, Dr. Saper ve ekibi beyindeki uyku ve uyanıklık mekanizmalarının aydınlatılmasına yönelik öncü çalışmalara imza attılar. Beynin, uyku ve uyanıklık arasındaki geçişlerde hangi yolları izlediğini dünya kendisi ve ekibinin gerçekleştirdiği çalışmalardan öğrendi. Son 25 yıldır Harvard Tıp Okulu, Beth Israel Deaconess Tıp merkezinde nöroloji anabilim dalı başkanı olarak ekibi ile birlikte çalışmalarını yürütüyor. Amerika'nın en önemli ve duayen klinik nörologlarından biri olan Dr. Saper ile engin tecrübesi, başarıları ve aydınlattıkları uyku-uyanıklık mekanizmaları ile ilgili çok özel bir söyleşi gerçekleştirdik. Bu fırsatı bana tanıdığınız için ben teşekkür ederim. Özellikle liseli yıllarımdan başlamak üzere her zaman bilim alanlarına ve beynin nasıl çalıştığına yönelik merakım vardı. Zaten kendimi bildim bileli her zaman tıbbi alanlarda çalışma yapmayı istemişimdir. Liseden başlamak üzere beynin nasıl çalıştığının yanı sıra diğer bilim dalları ile de ilgili okumalar yapmaya başladım. Beynin temel olarak devasa bir bilgisayar gibi çalıştığını öğrenmek beni çok heyecanlandırmıştı. O günden bu yana beyindeki bilgi akışının nasıl oluştuğunu hep anlamak istemişimdir. Üniversite yıllarım ile birlikte araştırma hayatım da başladı. İlk olarak Dr. William Greenough ile çalışmalar yaptım. Dr. Greenough, o zamanlar sadece 26 yaşlarında olmasına rağmen kendisi üniversitede yardımcı doçent pozisyonunda bulunuyordu. Bu durum bana kendisinin son derece başarılı ve parlak biri olduğunu düşündürtüyordu. Sağ olsun kendisi benim araştırma isteğimi geri çevirmedi ve birlikte çalışmalara başladık. Beklediğim gibi benim için kendisi harika bir rehber oldu. Dr. Greenough, o dönem çok önemli projeler yürütüyordu. Özellikle zengin ve yoksul ortamlarda büyümüş sıçanların beynindeki farklıları incelemesi, bunun yanı sıra fragile X sendromu ile ilgili çalışmaları ve katkıları ile bilim camiasında tanınıyordu. Zaten bu çalışmalardaki başarıları ile kısa süre içerisinde Amerika'nın en önemli akademisi olan ulusal bilimler akademisinin üyeliğine seçildi. Laboratuvarlarındaki çalışmalarımı tamamladıktan sonra kendisi bana Washington Üniversitesindeki M.D. Ph.D. programlarına başvurmamı tavsiye etti. Bende onun tavsiyesine uyarak Washington Üniversitesine doğru yola koyuldum. WU'deki danışmanın Max Cowen'di. Dr. Cowen'de çok parlak ve genç bir bilim insanıydı. Sadece 40 yaşında olmasına rağmen WU'da sinirbilimleri bölümünün başkanlığını yürütüyordu. Laboratuvarında benim de her zaman çalışmayı arzuladığım sinirler arasındaki bağlantılar ilgili projeler yürütüyordu. Doktora tezimi onun laboratuvarında tamamladıktan sonra doktora sonrası çalışmalar yapan Larry Swanson ile birlikte çalışmamı istedi. Dr. Swanson'da henüz 20'lilerinde genç ve yetenekli bir araştırmacıydı. Kendisi sıçan ve fare beyninin haritalanmasının yanı sıra beyin bölgelerinin birbiri ile olan bağlantıları ile ilgili yaptığı çalışmaları ile kısa sürede çok ünlü bir araştırmacı oldu. Sonrasında, Dr. Swanson ve Dr. Cowen'da Amerikan Ulusal Bilimler Akademisi üyeliğine seçildi. Çalıştığım insanların kariyerlerinin daha başlarında çok ünlü bilim insanları olmalarından dolayı kendimi çok şanslı hissediyordum. Bu insanlardan çok değerli tavsiyeler ve eğitimler aldım. İlerleyen yıllar da beynin uyku ve uyanıklık dengesini nasıl sağladığı konusunda merakım başladı. Koma halindeki bir beyinde neler olduğunu anlamak istiyordum. Bu kapsamda Cornell Üniversitesinde nörolog olan Dr. Fred Plum ile çalışmalar yapmak istedim. Sağ olsun kendisi laboratuvarlarında çalışmalar yapmama müsaade etti. Dr. Plum'ın laboratuvarında edindiğim tecrübeler beni beyindeki uyku-uyanıklığı oluşturan sinirler ve bağlantıları hakkında çalışmalar yapmaya itti. O dönem tecrübeli bir araştırmacının rehberliğinde, genç araştırmacıların bağımsız laboratuvar kurmasını sağlayan bir hibe programına başvurdum. Bu şekilde bağımsız olarak laboratuvarımı kurup uyku-uyanıklığın yanı sıra merkezi sinir sisteminin kontrol mekanizmaları üzerinde de bir süre çalışma yaptım. 1990'lı yıllar ile birlikte beyinde uyanıklık ve uyku oluşturan sinir bağlantıları üzerine daha kapsamlı çalışmalar yapmaya başladım. Laboratuvarımdaki bir doktora öğrencisi hipotalamusta konumlamış, uyanıklık sistemlerinin aktivitesinin uyku sürecinde baskılayan bir sinir hücresi grubu keşfetti. Bu çalışmayı prestijli bilim dergisi Science'da yayınlandık. Bu yayın 20 yıl boyunca sürdüreceğim uyku-uyanıklık ile ilgili sinirlerin bağlantıları, yanı sıra uyanıklık ve sirkadiyen ritim arasındaki bağlantılar üzerine yapacağımız çalışmalar için bir dönüm noktası oluşturdu. 1980'lerden 1995'e kadar bizi uyanık tutan cholinergic ve monaminergic sinir hücrelerini aydınlatılması üzerine çalışmalar yürüttük. Sonrasında, 2005 yılına kadar uykuya dalmamızı sağlayan diğer sinir hücrelerinin aydınlatılması üzerine çalışmalarımızı sürdürdük. Bir süre sonra aydınlattığımız farklı sinir hücre gruplarının birlikte çalıştıklarını fark ettik. O zamanlar laboratuvarımda doktora çalışmalarını sürdüren Massachusetts Institute of Technology 'de elektrik mühendisliği bölümü mezunu olan Thomas Chou, aydınlattığımız sinir hücreleri bağlantılarının esasen elektrik mühendisliği bölümünde ilk yıllarda öğretilen flip-flop devrelerine benzediğini söyledi. Samimi olmak gerekirse o ana kadar flip-flop devrelerini hiç duymamıştım. Thomas, bana bu tip devre sistemlerinde iki devreden sadece bir tanesinin aktif olabileceğini ve hiç bir zaman iki devrenin eş zamanlı olarak aktif olmadığından bahsetti. Temel olarak flip-flop sistemlerinde bir devre aktifiyken diğer devre kapalı hale geliyor. Bu durum iki faz arasında çok hızlı geçişler sağlayabiliyor. Flip-flop devresinin mantığı bana beynin uyku ve uyanıklık arasındaki dengeyi nasıl sağladığı konusunda çok önemli fikirler veriyordu. Bunun üzerine matematiksel modeller üzerine çalışan gruplar ile işbirliği yaparak bulduğumuz bulguların matematiksel modellerini yapmaya karar verdik. Bu modeller memelilerde uyku ve uyanıklık sistemlerinin beyin tarafından nasıl kontrol edildiğini gösteriyordu. Beynin uyanıklık oluşturan mekanizmalarında; beynin yukarı pons bölgesinde konumlanan cholinergic hücre gruplarından olan pedunculopontine ve laterodorsal tegmental nuclei 'deki sinir hücrelerinin thalamustaki reticular nuclei bölgesine gönderdiği sinyaller sonrasında aktifleşen thalamus beynin korteks bölgesini uyararak uyanıklık oluşmasını sağlıyor. İkinci yolda ise , tuberomamillary nucleus 'deki histamin salgılayan sinirler; A10 hücre grubunda bulunan dopamine salgılayan sinirler; the dorsal and median raphe nuclei'de bulunan serotonin salgılayan sinirler; ve the locus coeruleus 'de bulunan nöroadrenalin salgılayan sinirler thalamus'da ki sinirleri uyarırlar. Thalamusta uyarılan sinirler cerebral cortex'in aktif kalmasını sağlayarak beynin uyanık kalmasını sağlar. Bu yol ayrıca lateral hypothalamus'ta orexin veya melanin-concentrating hormone salgılayan sinirler ile basal forebrain'de gama-aminobutyric acid veya acetylcholine salgılayan sinirler tarafından da aktivite edilmektedir. Beynin uykuya dalarken; çoğunlukla GABA ve Galanin salgılayan sinirlerin bulunduğu ventrolateralpreoptic nucleus aktif hale gelerek uyanıklık oluşturucu tüm sinir sistemini devre dışı bırakarak uykunun oluşmasını sağlar (Saper et al., Nature, 2005). Son on yıldır bu bağlantılarda eksik kalmış noktaları aydınlatmaya çalışıyoruz. Elde ettiğimiz ilk verilerde monaminergic ve cholinergic sinirlerinin aktivitesinin uyanıklık oluşturduğunu gördük. Fakat bu sinirleri kimyasal yollar ile etkisiz hale getirdiğimizde uyku ve uyanıklık döngüsünde herhangi önemli bir değişimin olmadığını gördük. Bu sonuçlar hipotezimizin doğruluğunu ispatlayamadığımız için bizde hayal kırıklığı oluşturdu. Daha sonraki çalışmalarımızda, monaminergic veya cholinergic olmayan; beynin Parabrachial ve Paraventricular bölgesinde bulunan glutamatergic sinirlerin beynin uyanık kalmasında temel rol oynadığını keşfettik. Açıkçası bu hiç kimsenin beklemediği bir gelişmeydi. Bu daha önce aydınlattığımız monaminergic ve chlolinergic sistemlerin uyanıklık oluşturmada etkisinin olmadığı anlamına gelmemekle birlikte, esasen uyku-uyanıklık döngüsünde bu sistemlerin düzenleyici roller aldığını gösteriyordu. Uyanıklık esnasında monaminergic sinir grupları uyku oluşturma merkezi olan VLPO'daki sinirlerin aktivitesini durdurarak, sadece uyanıklık oluşturucu sinirler gruplarının aktif halde kalmasını sağlarlar. Buna ek olarak lateral hyphotalamusta bulunan orexin sinirleri de uyanıklık sistemine destekleyici görevde bulunur. Uyku oluşumu esnasında VLPO'daki sinirler aktif hale gelerek uyanıklık oluşturucu sinir gruplarının baskılayarak beynin uyku safhasına geçmesini sağlarlar (Saper et al., Nature, 2005). Bu bölgeleri aydınlattıktan sonra bu sinirlerden beynin korteks bölgesine ne ölçüde sinyaller gittiğini araştırdık. Hipotalamus'da bulunan sinir hücreleri gruplarını kimyasallar kullanarak etkisiz hale getirdiğimizde bu sinir gruplarının kortekse sinyal göndermede temel rol oynamadığını fakat basal forebrain'deki hücre gruplarını etkisiz hale getirdiğimizde beynin tamamen bilinçsizlik durumuna geçtiğini gördük. Sonraki çalışmalarda buradaki hücrelerin GABAergic sinirler olduğunu ve temel olarak korteksteki internöronları baskılamada rol aldıklarını anladık. Bu bize beynin Parabrachial bölgesinde bulunan glutamergic sinirlerin basal forebraindeki GABAergic sinirleri uyararak kortekste bulunan internöronları baskıladığını gösteriyordu. Bu baskılanma uyanıklık oluşumunda ana mekanizmayı oluşturuyor. Son zamanlarda bizim beklemediğimiz bir takım sinir hücrelerinin de uyku-uyanıklık kontrolünde bizim belirlediğimiz modele katkıları olduğunu gördük. Örneğin, Beynin ventral tegmental area bölgesinde Dopaminergic sinirlerin, Lateral hypothalamustaki GABAergic sinirlerin bu şablonda önemli roller aldığını gördük. Sanırım önümüzdeki bir kaç yıl boyunca bu şablona katkısı olan bir takım aydınlatılmamış sinir gruplarının da gün yüzüne çıkaracağımızı düşünüyorum. Tüm bu gelişmeler esasen uyku-uyanıklığın beyinde nasıl kontrol edildiği hususunun tamamen aydınlatılmasına çok yaklaştığımızı gösteriyor. Şu ana kadar ki en önemli sorun GABAergic ve Glutamatergic sinirler üzerine yapılan çalışmalar da on yıl öncesine kadar yeterli imkanların olmamasıydı. Fakat, Bradford Lowell ve ekibinin GABAergic ve Glutamatergic sinirleri gelişmiş genetik mühendisliği metotları ile deney hayvanların üzerinde çalışılabilir hale getirmesi elimizi baya bir rahatlattı. Şu anda dünyada bu sinirler üzerine çalışıp bağlantılarını aydınlatmak isteyen herkes bu ekibin ürettiği deney hayvanları modellerini kullanıyorlar. Amerika'da meşhur bir bez bol oyuncusu olan Yogi Bera'nın dediği gibi tahmin edilebilecek en zor şey özellikle gelecektir. Eğer dergileri takip ederseniz insanların gelecek hakkındaki on görüleri çoğu zaman gerçekleşmediğini göreceksiniz. Tabi ki araştırmalarımızı bir yönde sürdürüyoruz fakat öyle bir an geliyor ki hiç beklenmedik sürpriz bir gelişme ile karşı karşıya kalabiliyoruz. Eğer ben bunu şu an tahmin edebiliyorsam zaten bu sürpriz olmayacaktır. Doğrusu nereye doğru gittiğimizi kestirmek zor, bir takım teknolojik gelişmeler ile belki bir sinir grubundaki tek bir hücrenin nasıl bir fonksiyonu olduğunu anlayabileceğiz. Fakat bunun nasıl olabileceği hakkında şu anda hiç bir bilgim yok. Bir çok proje üzerinde çalışmalarımızı yürütüyoruz. Bunlardan bir tanesinde agresifliğin sirkadiyen ritmini anlamaya çalışıyoruz. Esasen bütün davranışların gün içerisinde bir ritmi vardır. Özellikle insanların birbiri ile tartıştığı ve kavga ettiği dönemlerin daha çok geceleri ozellikle günün sonlarına doğru olduğunu görüyoruz. Bundan dolayı birçok adli olayın daha çok gece vakitlerinde vuku bulmaktadır. Uyku ve uyanıklık ağlarını araştırırken beynin hipotalamus bölgesindeki bazı sinirlerin sirkadiyen ritim içerisinde saldırganlık davranışlarında rolleri olduğunu gördük. Bu durum bizde agresifliğin gün içerisindeki ritmini merak ettirmeye başladı. Fareler üzerinde yürüttüğümüz çalışmalarda özellikle bir farenin yuvasına yabancı bir fareyi koyduğumuzda ev sahibi farenin yabancıya karşı bir saldırganlık içerisinde olduğunu ve bu saldırganlığın farelerin uyanıklık periyodunun son zamanlarında uykudan hemen önce daha da sıklaştığın gördük. Bu gözlem agresifliğin gün içeresinde bir takım sinirler tarafından baskılandığını keşfetmemizi sağladı. Bu gelişme esasen hem agresiflik göstermeleri ile bilinen Alzheimer hastalarının hem de agresiflik karakteri gösterip toplum huzurunu bozan insanların geleceğe yönelik tedavilerinde önemli bir umut oluşturdu. Diğer bir projemizde ise uyku apnesi üzerine çalışmalar yürütüyoruz. Uyku apnesi temel olarak uyku esnasında nefes alma yollarının, kontrol edilemeyen bir takım kas gevşemeleri sonucunda kapanmasından kaynaklanmaktadır. Bu rahatsızlık son zamanlarda yaygın görülen bir hastalık halini aldı. Bu durum hastaların uyku boyunca yaşadıkları nefes tıkanıklığını gidermek adına gece boyu onlarca kez kontrolsüz uyanmalarına neden oluyor. Doğal olarak gece boyu sıklıkla uyanmaları hastaların uykularını iyi alamamalarına, gün içerisinde uykulu olmalarına ve bilinçsel fonksiyonlarının zarar görmesine neden oluyor. Bunun yanı sıra uyku apnesinin kan basıncında değişmelere, kalp krizi ve felç gibi durumların oluşmasında da etkisi olduğu düşünülüyor. Biz genel olarak nasıl oluyor da uyku apnesi esnasında beynin uyanıklık fazına geçtiğini araştırdık. İlk bulgularımızda nefes alma güçleşince kandaki karbondioksit oranının arttığını ve sonucunda uyanıklığın oluştuğunu tespit ettik. Sonrasında beyindeki sinirlerin nasıl bir iletişim ile bu uyanıklığı oluşturduğunu inceledik. Beynin Parabrachial bölgesinde bulunan kalsitonin geni ile ilişkili peptitler üreten sinirlerin aktivitesinin uyanıklık oluşturduğunu fakat bu sinirlerin aktivitesinin durdurulduğu koşularda ortamdaki yüksek CO2 oranına rağmen herhangi bir uyanıklığın oluşmadığını gözlemledik. Kısa bir süre önce çıkan yayınımızda orada bu sinirlerin susturulmasının basal forebraindeki sinirlerin uyanıklık oluşturmasını engellediğini gösterdik. Bunlar sadece üzerinde çalıştığımız iki konu bunun yanı sıra bir çok proje üzerinde ekibimdeki arkadaşlarım çalışmalarını sürdürüyor. Genel olarak iyi uyuduğunu hisseden insanlar uyku süresince bölünmemiş bir derin uyku ve bir yüzeysel uyku evresinden geçmekteler. Bir çok durumda iyi uyuyamadığını veya uykusunu iyi alamadığını söyleyen insanlar üzerinde yapılan beyin elektrik dalgaları ve nefes ritmi araştırmaları gösteriyor ki bu insanlar farkında olmadan bir takım uyku bozuklukları yaşıyorlar. Bu rahatsızlıkların tedavisi durumunda iyi bir uykuya sahip olabileceklerini düşünüyorum. Örneğin, hastada eğer uyku apnesinden kaynaklı bir uyku bozukluğu yaşanıyorsa bir takım yöntemler ile uyku sürecinde tıkanan nefes alma yollarının açılması bu problemin çözülmesini sağlar. Bunun gibi bir takım uyku bozukluklarının teşhis ve tedavisinde uyku uzmanlarından yardım alınarak daha iyi bir uyku elde edine bilinir. Genel olarak herhangi bir uyku problem olmayan bireylere tavsiye edilebilecek husus; uyku hijyenlerine dikkat etmeleridir. Uyku hijyeni derken yatağa girip çıktıkları zamanların istikrarlı bir hale getirmelerini kastediyorum. Bu düzeni bir takım hafta sonu etkinlikleri ile bozmamaları ve en az 8 saat yataklarında bulunmaları bir süre sonra vücudun buna uyum sağlayarak daha kaliteli bir uyku alınmasını sağlar. Haklısın bu bir çeşit alışkanlık aslında özellikle uykudan önce ağır yiyeceklerden uzak durulmalı, yatağı sadece uyku veya cinsel ilişki amacı dışında kullanmamaya dikkat edinilmelidir. Örneğin, yatakta uzun süreler televizyon seyretmek; bir şeyler yiyip içmekten mümkün oldukça kaçınılmalıdır. Uykuya dalmak için ortamın da sana yardımcı olması gerekli. Farklı aktivitelerin yapıldığı bir yerde iyi uyku alabilmek söz konusu olamayabilir. Bizim yaptığımız en büyük hatalardan biri yeni nesillere sanki bulunabilecek her şeyi bulduğumuzu ve öğrenebilecek her şeyi öğrendiğimizin izlemini vermektir. Esasen baktığımızda bildiğimiz her şey olayların nasıl oluştuğunu açıklamaya çalışan modellerden ibaret ve bu modeller zaman içerisinde değişen şeyler. Yeni nesiller için en büyük fırsat bu modelleri değiştirip yeni bir şeyler inşa etmelerinin önünün hep açık olmasıdır. Bunun için adım atılacak ilk nokta ciddi ve kritik sorular sorarak deneyler yapmak ve datalar toplamaktan geçiyor. Mustafa Korkutata: Sayın Clifford hocam bize vakit ayırıp deneyimlerinizi ve güzel düşüncelerinizi paylaştığınız için çok teşekkür ederim. Basal Forebrain: Striatumun hemen alt kısmında bulunan içerisinde çeşitli bölgeleri barındıran bir beyin kıtası. Özellikle; motivasyon, uyku-uyanıklık, REM uykusu üzerinde önemli rolleri vardır. Cerebral cortex: Gri madde olarak da adlandırılan beyinde bulunan bir örtüdür. Düşünme, algı ve dil gibi işlevlerden sorumludur. Cholinergic sinir hücreleri: Sinir hücreleri ile iletişimini Acethylcholine salgılayarak sağlayan sinir hücreleridir. Uyarıcı etkiye sahiptir. Dopaminergic sinirler: Sinir hücreleri ile iletişimini dopamin salgılayarak sağlayan sinir hücreleridir. Uyarıcı ve baskılayıcı etkiye sahiptir. Fragile X sendromu: X kromozomuyla ilişkili bir zeka gerilik sendromudur. Sirkadiyen ritim: Biyolojik saat, insan vücudundaki hormonların ne zaman salgılanacağı gibi metabolik işlemleri düzenler. GABAergic sinir hücreleri: Sinir hücreleri ile iletişimini gamma-aminobütrik asit salgılayarak sağlayan sinir hücreleridir. Baskılayıcı etkiye sahiptir. Hipotalamus: On beyinde bulunan çeşitli sinir hücrelerine ev sahipliği yapan önemli bir bölge. Hormon kontrolü, vücut ısısı düzenlenmesi, beslenme, cinsel davranış, korku ve nefret davranışları, Uyku-uyanıklık ve biyolojik ritim kontrolünde önemli rolleri vardır. Histaminergic sinir hücreleri: Sinir hücreleri ile iletişimini histamin salgılayarak sağlayan sinir hücreleridir. Uyarıcı ve baskılayıcı etkiye sahiptir. İnternöron: Vücutta bulunan geniş bir sinir sınıfıdır. Sinirsel devreleri oluşturur, duyusal yada motor nöronları ve merkezi sinir sistemi arasındaki iletişimi sağlar. Laterodorsal tegmental nuclei : Cholinergic sinir hücreleri topluluğun barindiran beyin sapinda bulunan bir bölge. Locus coeruleus : Nöroepinehrine salgılayan sinir hücreleri topluluğun barındıran beyin sapında bulunan bir bölge. Uyarıcı etkiye sahiptir. Stres ve panik durumlarında vücudun tepki oluşturmasında rolleri vardır. Monoaminergic sinir hücreleri: Sinir hücreleri ile iletişimini serotonin, dopamine, noroepinephrine, epinephrine ve histamin gibi tek amino grubuna sahip olan proteinleri salgılayarak gerçekleştiren sinir hücreleri grubu. Non-REM uykusu/SWS: Uykunun %75'ini oluşturan bir evredir. Derin uyku olarak da bilinir. Beynin elektrik dalgalarının sıklığının azaldığı, dalga boyunun arttığı bir fazdır. Orexin: Hipotalamusta üretilen bir sinir proteinidir. Özellikle, uyanıklık ve iştahın düzenlenmesinde çok önemli rolleri vardır. Eksikliğinde Narkolepsi hastalığı görülür. Parabrachial nuclei : Kalsitonin geni ile ilişkili peptitler salgılayan sinir hücreleri topluluğun barındıran beyin sapında bulunan bir bölge. Paraventricular nuclei : Çeşitli sinir topluluklarını barındıran hipotalamusta bulunan bir bölge. Pedunculopontine : Cholinergic sinir hücreleri topluluğun barındıran beyin sapında bulunan bir bölge. REM uykusu: Uykunun %25'ini oluşturan bir evredir. Beynin bilinçse fonksiyonlarının yerinde olduğu fakat kas sisteminin çalışmadığı bir fazdır. Akılda kalan rüyaların hepsi bu evrede görülmektedir. Bu evreye rüya evresi de denilmektedir. Serotoninergic sinir hücreleri: Sinir hücreleri ile iletişimini serotonin salgılayarak sağlayan sinir hücreleridir. Uyarıcı etkiye sahiptir. Talamus: Ara beynin bir parçasıdır. Korku hariç tüm sistemlerden ve duyulardan gelen mesajların uğradığı ana istasyondur. Vücuda gelen çeşitli uyaranlara bir çeşit filtre görevi yapar. Bu sayede konsantrasyon sağlanabilir. Tuberomamillary nucleus : Histamin salgılayan sinir hücreleri topluluğun barındıran hipotalamusta bulunan bir bölge. Uyarıcı etkiye sahiptir. Uyku-uyanıklık, öğrenme, hafıza ve enerji dengesinde rolleri vardır. Ventralateral preoptic nucleus : GABA ve galanin salgılayan sinir hücreleri topluluğun barındıran on hipotalamusta bulunan küçük bir bölge. Baskılayıcı etkiye sahiptir. Beynin uykuya dalmasında en önemli merkezdir. Uyku esnasında bu bölgede bulunan sinir hücreleri aktiftir. - Kaur, S. et al. A Genetically Defined Circuit for Arousal from Sleep during Hypercapnia. Neuron 96, (2017). - Saper CB, Fuller PM, Pedersen NP, Lu J, Scammell TE. (2011) Sleep state switching. Neuron 68: 1023. - Fuller PM, Sherman D, Pedersen NP, Saper CB, Lu J (2011) Reassessment of the structural basis of the ascending arousal system. J Comp Neurol 519:933. - Lu J, Sherman D, Devor M, Saper CB (2006) A putative fip-flop switch for control of REM sleep. Nature 441: 589. - Saper CB, Scammell TE, Lu J. Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms. Nature 437:1257. bir takım teknolojik gelişmeler ile belki bir sinir grubundaki tek bir hücrenin nasıl bir fonksiyonu olduğunu anlayabileceğiz. Fakat bunun nasıl olabileceği hakkında şu anda hiç bir bilgim yok. Yani henüz emekleme aşamasındayız. Beyin gerçekten esrarengiz bir organ, röportaj için sağol.


Amerika'da Nanobilim araştırmalarının öncülerinden biri olan Prof. Mustafa El-Sayed'in Fatih Üniversitesi'nde vermiş olduğu konuşmayı siz değerli bilim.org takipçileri için izledik. Aslen Mısır'lı olan Prof. El-Sayed Amerikan Bilimler Akademisinin de üyesidir. Prof. El-Sayed, nano-malzemelerin ve nano-yapıların elektronik ve katalitik özelliklerinin anlaşılması yönündeki önemli katkılarından dolayı Kimya dalında 2007 yılında Ulusal Bilim madalyasının sahibi olmuştur. Harvard, Yale, California Technology Institue gibi önemli bilim kurumlarında çalışmalarda bulunmuş olan Prof. El-Sayed, şu anda Georgia Technology Institue 'de çalışmalarını devam ettirmektedir. Prof. El-Sayed'in Nanoteknoloji: Çok küçükteki büyük potansiyel başlığı altında yapmış olduğu sunumunda genel olarak 3 alt başlığa değindi. Bunlardan ilki nano-malzeme üretmenin Amerikan endüstrisine ve ekonomisine olan katkıları ve bu konudaki son güncellemeleri dinleyiciler ile paylaştı. Özellikle maddenin katalizör fonksiyonlarının hızlandırılmasının endüstri kuruluşlar için son derece önem arz ettiği bunun sonucunda enerji verimliliği sağlanabileceğine değindi. Konuşmanın bu bölümünde Amerika'nın bir nano-malzeme üretimi için 1$ harcama yaptığı ama karşılığında bunun endüstriye kazandırılması ile 5$ elde ettiğine değinen Prof. El-Sayed, bu sonucun nanoteknolojinin getirilerinin en az 5 kat olduğunu gösterdiğine dikkatleri çekti. Malzeme için en önemli özelliğin elektron yapısı olduğunu belirten Prof. El-Sayed, bu atom altı parçacıkların üzerinde yapılacak her hangi bir değişikliğin bir malzemeden adeta başka bir malzeme oluşturmak anlamına geldiğini konuşmasında vurguladı. Bu sayede oluşturulacak yeni malzemelerin istekleri daha birçok karşılayacak kusursuzlukta olacağını da belirtti. Bu konuda, Nanotüplerin ve grafenin bakırdan daha güçlü bir elektrik ileticisi ve daha iyi katalizör olduğu örneğini de paylaştı. Konuşmasının ikinci kısmında Prof. Mustafa El-Sayed, kendi çalışmaları olan altın ve gümüş nano-parçacıkların biyolojik uygulamaları ve kanserli hücrenin öldürülmesinde nasıl kullandıklarını anlattı. Fotosentez sırasında ışığını emilimi ve bunun enerjiye dönüştürülmesinde en önemli biyolojik molekül Rhodopsindir. Prof. El-Sayed, Rhodopsinin ışığı tutma kapasitesini nano-parçacıklar kullanarak nasıl artırıldığını bahsetti. Aslında, bu bir nevi daha fazla fotosentez demek ve belki daha fazla oksijen ve enerji verimliliği demek. Konu nano-parçacıklardan açılmışken bu küçük ama harika malzemelerin çevredeki anormallikleri tespit edip adeta bir detektör görevi de üstlendiği ve bunun nasıl olduğundan bahsetti. Konuşmanın önemli bölümlerinden biride kanserli hücrelerin öldürülmesi için bu nano-parçacıkların nasıl kullanıldığı kısmıydı. Özetle, Kanserli hücrelerin normal hücrelerden ayıran farklılaşmış yapısını algılayan altın veya gümüş nano-parçacıklar, sağlıklı hücrelere zarar vermeden, kanserli hücrelerin içine gömülerek aniden kanserli hücreyi ölüme götürebiliyor olduğunu anlattı. Bu noktada çok net çözünürlükte bir takım mikroskop görüntülerini de bizimle paylaştı. Bu konu ile ilgili sormuş olduğum bir soru üzerine Prof.El-Sayed, nano-parçacıkların gelecekte kanser probleminin birçok safhasında çok ciddi çözümler sunabilecek bir potansiyele sahip olduğunu ve bununda nanobiyoteknoloji, biyonanoteknoloji gibi alanlardaki çalışmalar ile anlaşılabileceğinden bahsetti. Programın son kısmında Prof. El-Sayed, adeta gelebilecek soruları tahmin edercesine altın nano-parçacıkların karaciğerde herhangi bir soruna yol açmadığını ve toksik etkisinin olmadığını gösteren birkaç sonucu bizlerle paylaştı.


COVID-19 salgınının uyku düzenimize de zarar verdiği ortaya çıkmaya başladı. Uykusuz geceler hem fiziksel hem de zihinsel sağlık problemlerine neden olup bu problemleri ağırlaştırabilir, ancak zaten bozulmuş düzenimiz içinde yapacağımız birkaç basit ayar ile uyku sorunlarımız çok fazla büyümeden çözebiliriz. Harvard T.H. Chan School of Health'in Çarşamba günleri düzenledikleri bir dizi haftalık oturumunun dördüncü çevrimiçi forumunda Koronavirüs, sosyal mesafe ve akut uykusuzluk: Kronik uyku problemlerinden nasıl kaçınılır? başlığı altında salgının duygusal ve psikolojik etkileri ele alındı. Mevcut durumu mükemmel bir uyku problemleri fırtınası olarak nitelendiren forumun konuşmacısı Donn Posner, Salgınla bozulmuş günlük rutinlerin oluşturduğu stres uykusuzluk problemini kötüleştirdiğine dikkat çekti. Amerikan Uyku Tıbbı Akademisi üyesi ve Davranışsal Uyku Tıbbı Derneği'nin kurucu üyesi Posner, normal zamanlarda bile nüfusun yaklaşık %30 ila %35'inin akut veya kısa süreli uykusuzluk yaşadığını söyledi. Amerikan Psikiyatri Birliği'nin Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabının beşinci baskısında uyuma zorluğu, uykuda kalma veya çok erken uyanma olarak tanımlanan bu dinlenme eksikliği stres veya yaşam kalitesini değiştiren herhangi bir olay ile tetiklenir. Tehlikeye karşı savaş ya da kaç tepkisinin bir tezahürü olan bu durum; çok yoğun programların neden olduğu uykusuzluktan çok farklıdır. Pennsylvania Üniversitesi'ndeki Uykusuzluğu İzleme ve Değerlendirme Ulusal Girişimi tarafından yapılan bir çalışmadan bahseden Posner, vakaların %72'sinden fazlasında kısa süreli uykusuzluğun zaman içinde sorun olmaktan çıktığını belirtirken iyileşmenin her zaman tam veya nihai olmadığına değindi. DSM tarafından en az üç ay boyunca haftada en az üç gece uyku sorunları yaşadığını belirten %6,8'lik bir kesimin tam gelişmiş kronik uykusuzluk belirlendiği rapor edildi. Salgınla birlikte girdiğimiz yeni düzen, alarm saatlerini sıfırlamamıza veya kapatmamıza ve genellikle dışarda daha az vakit geçirmemize ve egzersiz yapmamıza neden olduğundan, uyku sorunlarını daha da kötüleştiriyor. Posner, Kendimizi salgından korumak için aldığımız önlemler sadece uyku ile ilgili sorunları hızlandırmakla kalmaz, aynı zamanda uyku ile ilgili kronik sorunlara da yol açabilir diyor. Kronik uykusuzluğun etkileri; diyabet, kalp-damar hastalıkları ve hipertansiyon dahil olmak üzere ciddi sağlık sorunları ile ilişkilidir. Bununla birlikte kronik uykusuzluk bilişsel problemler ile beraber gelen odaklanamama kaynaklı genel sinirliliğe de neden olur. Kronik uykusuzluk obezite ile de ilişkili olup, kilo vermeyi daha zor hale getirir. Son çalışmalar ayrıca Alzheimer gibi nörolojik hastalıkların riskinin uykusuzlukla arttığını gösteriyor. Uyku eksikliği ruh sağlığı sorunlarını da karmaşık hale getirir. İki ila dört hafta süren uykusuzluk depresyon riskini arttırırken, uyku eksikliği depresyon tedavisini de daha kötü yönde etkiler. Posner Bu yüzden uykusuzluk depresyondan kurtulmayı da zorlaştırıyor dedi. Daha başlangıç aşamasında uykusuzluğu önlemek için Posner basit davranış değişiklikleri önerdi. Örneğin, uykusuz bir geceden sonra mantıksız gibi görünse de, gün içinde uyuklamaktan kaçının veya en azından uyuklamayı kısa tutun. Yemek öncesi atıştırmalar nasıl yemeğe karşı iştahımızı azaltıyorsa 20 dakikadan uzun şekerlemelerde uyku iştahlarımızı bozuyor. Aynı şekilde, Posner hafta sonları ya da bir gece aktivitesinden sonra geç saatlerde uyumanın kaybolan uykuyu telafi edebileceği fikrini de katılmıyor. Kötü bir gece uykusunu telafi etmeye çalışmanın sadece kişinin günlük ritimlerini bozacağını belirtti. Posner, günlük bir işe gidip gelme gereksinimimiz tarafından belirlenmiş olabilecek eski uyku ve uyanma sürelerimizi korumak zorunda olmadığımızı kaydetti. Günün ritmini eskisinden daha farklı bir saatte olsa bile uygulamamız gerektiğini belirtti. Özellikle ergenlik çağındaki gençler; yetişkinler ve ergenlik öncesi bireylerden daha farklı bir gelişim sürecinde olduğu için normalden daha geç yatıp uyanmalarını ebeveynler garipsememeleridir. Uyandıktan sonra, ister yürüyüşe çıkarak ister pencere kenarında oturarak güneş ışığı almaya çalışın. Yemek ve egzersiz için düzenli bir programın takip edilmesinin yanı sıra kafein, nikotin ve elektronik cihazlar gibi uyarıcılardan yatmadan birkaç saat önce kaçınılması düzenli bir uyku için yardımcı olur. Son olarak, eğer uyuyamıyorsanız, yataktan kalkın. Rahatlatıcı bir şey yapın bir bulmaca çözün veya bir şeyler okuyun. Uyuyamama endişesi sorunu daha da kötüleştirir, bu yüzden dikkatinizi dağıtmaya çalışın ve yatağınızı sadece uyku için kullanın. Posner, son önerisini şöyle ifade ediyor: Uyuyamıyorsanız zorlamaya çalışmayın, iyi uyuyanlar, hiçbir şekilde uyumaya çaba göstermeyenlerdir.


Geçtiğimiz günlerde Çinliler CRISPR-Cas9 gen düzenleme tekniği ile genetiği değiştirilmiş bir hücreyi dünyada ilk kez ileri düzey akciğer kanseri olan hastalara Çin'in Chengdu şehrinde bulunan Batı Çin Hastanesinde aşıladılar. Bilim insanları etkili gen düzenleme tekniği olan CRISPR'ın klinik alanlarda uygulamaya konulması ile bir çok genetik bazlı hastalığın yanı sıra önemli kanser türleri içinde umut verici tedavi yöntemlerinin oluşturacağına inanıyor. Çin'in yanı sıra ABD'de 2017 yılı itibari CRISPR'i klinik alanlardaki uygulamalarda görebileceğiz. Pekin Üniversitesi'ndeki Çinli uzmanlar CRISPR tekniğini mesane, prostat ve böbrek kanseri olan hastalara da Mart 2017'de uygulamayı planlıyor. Çinli doktorlar hastane yönetiminden geçtiğimiz Temmuz ayında etiksel onayları aldıktan sonra işlemi Ağustos ayı gibi gerçekleştirmeyi hedefliyorlardı fakat CRISPR'li hücreleri üretmek sandıklarından daha fazla zaman aldı. Temel olarak CRISPR yöntemi ile akciğer kanseri hastasının kanından aldıkları bağışıklık hücrelerindeki PD-1 genini etkisiz hale getirdiler. PD-1 geni kanser hastalarının bağışıklık hücrelerinde aktif hale gelerek onların kanser hücreleri ile mücadele etmesini engelliyor. Uzmanlar PD-1 geni etkisizleştirilmiş bağışıklık hücrelerinin kanser hücreleri ile etkili bir mücadeleye gireceğini ve bu sayede hastanın kanseri yeneceğini umuyor. Çalışmanın başında bulunan Dr. Lu, şu ana kadar her şeyin planladıkları gibi gittiğini ama gizlilik ilkesi nedeni ile detayları paylaşmayacağını bildirdi. Ayrıca Dr. Lu, hastaları 6 ay boyunca gözlemleyeceklerini ve herhangi beklenmedik bir durum oluşup oluşmayacağını da inceleyeceklerini belirtti. Bu gelişme tüm dünyadaki onkologları heyecanlandırırken, bir çoğunun da aklında yöntemin güvenirliği konusunda soru işaretleri bıraktı. Dr. Lu ise neyin doğru neyin yanlış olduğunu ancak deneyerek görebileceğimizi düşünüyor.


Son araştırmalar koltuk altı kokusu üretmeyen gen çeşidine sahip insanların %75'den fazlasının deodorant kullanmayı sürdürdüklerini ortaya çıkardı. Bristol Üniversitesi'nde çoçuk sahibi olan 6.495 kadın üzerinde yapılan bir araştırmada %2'sinin (117 kişi) koltuk altı kokusu üreten genin (ABCC11) pasif halini taşıdıkları belirlendi. Koltuk altı kokusu üretip deodorant kullanmayanların oranı ise %5 olarak tespit edildi. Koku üretmeyen gen çeşidine sahip 117 kişiden sadece 26'sının deodorant kullanmadıkları, bunun da tüm kişi sayısının beşte birine denk geldiğini ve toplam istatiksel olarak bu geni taşıyan %78'den fazla kişinin ihtiyacı olmamasına rağmen deodorant kullandığı ortaya çıktı. Geçtiğimiz günlerde Journal of Investivgative Dermatology dergisinde yayınlanan çalışmanın baş yazarı Profesör Lan Day; yaptıkları çalışmada koltuk altı kokusu yapmayan bu özel gen çeşidini içeren bireylerin sadece çeyreğinin deodorant kullanmadıkları geriye kalan büyük çoğunluğun bunu bilmelerine rağmen deodorant kullnamayı sürdürdükleri, bunun nedeninin de ancak sosyolojik kültür normları ile açıklanabilineceğini belirtiyor. Ayrıca, Profesör Day, kuzey doğu asyalıların eğer deodorant kullanma ihityaçları yok ise kullanmadıklarını da sözlerinin sonuna ekliyor. Makalenin yazarlarından Dr. Santiago Rodriguez ise bu buluşun, genetiğin kişisel hijyen ürünlerinde kullanılmasının kapısını açtığını ve farklı gen çeşitlerine sahip bireylerin küçük bir gen taraması ile kendi genetik yapısına uygun hijyen ürünlerine kavuşabileceğini belirtiyor. Araştırmacılar bu az görülen genetik çeşitliğine sahip olanların kuru kulak kiri taşıdıklarını, bu sebeple kuru kulak krililiğine sahip olmanın koltuk altı kokusu üretmeyen bu özel gen çeşidine sahip olmanın en kolay göstergesi olduğunu belirtiyorlar. Daha önceki çalışmalarda koltuk altı koku üreten bezlerin ABCC11 adı verilen gen ile bir bağlantı içerisinde olduğunu, bu genin aktifliğinde koltuk altı kokusu oluştuğu gözlemlenmişti. Bazı insanlarda bu genin pasif kaldığını ve bu sayede herhangi bir koltuk altı kokusu üretmedikleri de rapor edilmişti. Koltuk altı kokusunda yaş ve çevre gibi diğerler faktörlerde etikili olsalar da ABCC11 geninin bu konudaki güçlü belirleyiciliği yanında göz ardı edilecek düzeyde olduğu da belirtilmektedir.


Diyabet veya daha bilindik adıyla şeker hastalığı günümüzde yeme alışkanlıkların kötü yönde değişmesi ile artık hemen hemen herkesi tehdit eden rahatsızlıkların başında geliyor. Yapılan araştırmalarda şehirleşmelerin artması ile beraber fast-food gibi tüketimi artan gıdaların, aşırı şişmanlık ve obezliğin en önemli nedenlerinden olduğu yönde. Obezliğin büyük bir oranda diyabet hastalarının sayısının artışında önemli bir faktör olduğu yapılan gözlemler ile anlaşılmıştır. Bugün başını ABD'nin çektiği ve Türkiye'ninde içinde bulunduğu büyük bir coğrafik alanda insanların diyabet veya benzeri hastalıklara yakalanma riski çok yüksek seviyelerde. Tsukuba'da Uluslararası bütünleşik uyku problemleri ve ilişkili hastalıklar enstitüsünün organize ettiği 29. WPI-IIIS seminerleri kapsamında Dr.Yoshimi Nakagawa şeker hastalığının arkasındaki bulmacayı ve hocası Prof. Shimano ile uzun yıllar yürüttükleri çalışmaların sonuçlarını bizimle paylaştılar. Bu sunumlarında moleküler biyolojinin en popüler konularından birini oluşturan transkripsiyon faktörlerin nasıl oluyor da kan şekerimizi olması gerektiği seviyede tuttuğunu anlattılar. Transkripsiyon bir organizmanın kendisi için gerekli biyolojik moleküllerin üretilmesi için DNA üzerinden yazılımının yapılıp hazır hale gelmesi sürecine verilen isimdir. Doğal olarak böyle önemli bir süreci kontrol eden bazı faktörler bulunmaktadır. Bu faktörlerin birbirleri ile olan ilişkide bir canlı organizma kendisine gerekli olan proteinleri üretmenin yanısıra, tehlike anında bazılarının da üretilmesini durdurmaya yardımcı oluyor. Canlı bilimi için proteinler ve yaptıkları mucizevi işler her zaman bir çok araştırmacının dikkatini çekmiştir. Bu alanda bulunan bir çok kişinin de bildiği gibi insülin yani kandaki şeker oranını düşürerek dengeli hale getiren molekül de bu proteinlerden biridir. Şeker hastalağı da bu moleküllün çeşitli nedenlerle yeterli oranda organizmada işlev görememesinden kaynaklanıyor. Bu molekülünün salgılanmasını kontrol eden perde arkasındaki oyuncular bir çok araştırmacı gibi Dr. Nakagawa ve çalışma arkadaşlarının da dikkatini çekmiş. Yaptıkları araştırmada Transkiripsiyon Faktör E3 (TFE3)'nin insülinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığını bulmuşlar. Her ne kadar TFE3'nin miktarının hücrede artması hücre yüzeylerinde daha fazla insülin algılayıcılarının oluşmasını sağlamasa da insülin algılayıcılarının alt molekülü olan IRS2'nun ve takip eden trafikteki moleküllerin miktarında artış sağlayarak insülün sinyallerinin düzenlenmesi ve vücuttuaki yağlanmanın önlemesini aktive ettiğini gözlemlemişler. Bunun yanı sıra insülin problemleri yaşayan fare modelleri üzerinde TFE3'nin hücredeki miktarının artmasının, bu problemin ortadan kalkmasına iyileştirici etki yaptığı görülmüş. Bunun yanısıra Dr. Nakagawa çalışmalarında bir başka faktör olan CREB3L3 'nin de diyabet problemlerinde önemli rol oynadığını belirlemiş. CrebH'ın fazla miktarda hücrede üretilmesinin farelerde kilo kaybını sağladığını görmüş. Bu molekülün ortak çalıştığı diğer moleküllerin organizamada glükoz ve yağ metabolizmalarını kontrol ettiğini belirlemiş. Özellikle CrebH'ın hücrelerdeki yağ yakımını artırıcı etki yaptığı araştırmalarda gözlemlenmiş. Sonuç olarak yakın bir gelecekte transkiripsiyon faktörlerini daha akıllıca kullanmayı öğrenecek insanoğlu; şeker hastalıkları, obezite, kolestrol, damar sertleşmeleri gibi önemli problemlere çözümler oluşturabilecek ve onları kontrol altına almayı başarabilecek gibi gözüküyor.


Flüoresans mikroskoplar son yıllarda biyomedikal görüntülemede bir çığır açmıştır. Barkodlar olarak da adlandıran, küçük flüoresans elementler bilim adamlarına gözlemlemek istedikleri hücrelere bağlanarak bunlar hakkında aydınlatıcı bilgiler sunuyor. Bu flüoresans elementleri yani barkodları hücrelerde mavi, yeşil ve kırmızı olmak üzere farklı dalga boylarında gözlemleyebiliyoruz. Fakat bu gözlemeler maalesef birkaç renkte sınırlı kalıyor ve görüntüde bulanıklıklar oluşuyordu. Harvard Üniversitesi Wyss Enstitüsünden araştırmacıların hayata geçirdikleri DNA barkodlarının mucizesi de işte tam bu noktada başlıyor: Bir DNA barkodunda renk noktaları geometrik desenler oluşturarak sınırsız sayıda birleşim ile bir araya gelebiliyor. Bu sayede bilim adamları herhangi bir örnekte gözlemleyebildiği molekül ve hücrelerin sayılarında inanılmaz artışlar elde ettiler. Dna origamisi nanoboyutlarda bir araya gelmiş molekülün incelenmesinde kullanılan bir işlemdir. Bu sistem nasıl çalışıyor: Temel biyoloji bilgilerimizden de bildiğimiz gibi DNA Adenin, Timin, Sitozin ve Guanin olmak üzere dört bazdan oluşmuştur. DNA'nın heliksel yapısında Adenin Timinle, Guaninde Sitozinle bağ oluşturmaktadır. Bu yapısal birleşmeden oluşan DNA'larda birden çok tasarım oluşabilmektedir. Bilim adamları göndermiş oldukları bu flüoresans aydınlatıcılar ile bu farklı desenler adeta bir barkod stillinde gözlemleyebiliyor. Bu sayede araştırmacılar daha fazla hücreyi DNA kodlarından aydınlatabiliyorlar. Araştırmacılar yeni DNA barkodaları üreterek DNA origamilerini çözümmleyebiliyor. Bu işlemler için flüoresans elementler kullanılıyor. Dr. Yin; Hücreleri, doğal ortamlarında herhangi bir dış güç uygulamadan oluşan bu flüoresans desenler ile çalışmanın harika bir yenilik olduğunu belirtiyor. Maya hücrelerinin yüzeylerine başarılı bir şekilde yerleştirilmiş bu DNA barkotları adeta bu metodun ispatı gibi. Bununla birlikte, Harvard Üniversitesi Wyss enstitüsünün kurucu müdürü Prof. Don Ingber; Bu teknoloji ile DNA üzerinde değişimler yapabilme hızlarının aratacağını belirtiyor. Ayrıca, bu teknolojinin hedeflenen dokulara ilaç iletimi mekanizmalarında ve hastalıklı bölgelerin gözlemlenmesinde önemli katkıları sağlayacağını belirtiyor. Merhabalar ilginiz için teşekkürler. Öncelikle sizinle aynı fikirdeyim kullanılan teknikler uzun yıllardır kullanılmakta. Zaten Moleküler Biyoloji ve Genetik'te baş döndüren gelişmelerin en büyük katkı yukarıda değinilen sistemlerin. Bu çalışmanın getirdiği yenilikse uzun yıllardır kullanılan sistemlerin duyarlıklarının artırılması ve onların kullanım alanlarının geliştirilmesini yönelik.. Bir çok genetikçi kariyerin mutlaka ilk yıllarında DNA barkodlarını düşlemiştir. İşte bu çalışmalar ile bunun kapısı açılıyor.Yani uzun yıllardır kullanılan sistemin daha duyarlısını yeni ve taşınabilir portatif cihazlara yüksek teknoloji ile entegre etmeye çalışılınıyor. Özetle, bunun etik boyutları tartışmaya açık olsa da gelecekteki vizyonda bireylerin taşıyabileceği portatif cihazlar ile DNA analizleri alınabilinecek. Şöyle ki marketteki gıdalardan, kliniğe kadar bu cihazların kullanılması bekleniliyor. Bu sayede klinikte hekimler sadece bir damla kan veya saç örneği ile DNA analizlerini hızlı şekilde elde edebilir ve hastalıklar ile mücadele de daha etkin olabilirler. Gıda kalite ve kontrolünde DNA analizlerini sağlayacak bu cihazlar ile daha sağlıklı sonuçlar alınabilir ve bir takım şüphelerin giderilmesi hızlıca sağlanabilinir.


Ian Wilmut ikinci dünya savaşı sırasında Alman bombardımanına maruz kalmış İngiltere'nin eski bir kasabası olan Hampton Lucey'de hayata gözlerini açar. Çocukluk yıllarında çiftçiliğe ilgi duyan Profesör Wilmut'tun bu ilgisi onu Nottingham Üniversitesi'nde ziraat okumaya itti. Yaz stajlarında ise ilgi duyduğu embriyoloji bilimi üzerine odaklandı. 1971 yılında Cambridge Üniversitesi'nden doktorasını aldığında hayvanlar üzerinde genetik mühendisliğine odaklanmış ve tezini domuz spermlerinin dondurulması üzerine yapmıştır. Doktora sonrası yaptığı çalışmaları ile de genetik araştırmalarına yön vermiştir. 1986 yılında katıldığı bir sohbet onun kariyerine yeni bir boyut kazandırır. Bu sohbette Danimarkalı embriyologların gelişimini tamamlamış bir kuzunun embriyo hücrelerinden yeni bir kuzu üretme başarısını göstermesi onu olgun bir koyun vücut hücresinden bir kuzunun klonlanabilme ihtimalini üzerinde düşündürtmeye itti. Tam da bu sıralarda fare klonlaması üzerine ortaya atılan sahte bir raporun ortaya çıkması bu alana yönelik desteklerin de çekilmesine neden oldu. Bunun üzerine Wilmut ve ekip arkadaşı Keith Campbell kendi olanakları ile çalışmaları sürdürmeye çalışıyorlardı. 1986 yılının ilk yarısında Profesör Wilmut ve ekibi ilk kez embriyonik hücrelerde adları Megan ve Morag olan iki kuzu çifti üretmeyi başardılar. Bu başarı her ne kadar bilim dünyasının ilgisini çekse de kamuoyunda çok da ses getiremedi. 1997 yılına gelindiğinde ise Profesör Wilmut yetişkin bir koyunun meme hücresinden adını o dönemin sanatçılarından biri olan Dolly Parton'dan alan Dolly isimli bir koyunu kopyaladıklarını duyurdular. Bu, o zamana kadar ilk kez bir vücut hücresinin yumurta hücresine füzyonu sonucu ile elde edilmiş başarılı bir üretimdi. Bu başarı bir öncekinin aksine kamuoyunda acaba bir sonraki adım insan klonlama mı olacak düşüncesinden dolayı oldukça ilgi çekti. Dolly 2003 yılında solunum problemlerinden ölmesine rağmen Prof. Wilmut çalışmalarını Edinburgh'ta yenilenebilir tıp araştırmaları merkezinin üreme biyolojisi bölümünün başkanı olarak sürdürdü. Onun bu başarısı tedavi amaçlı hayvan klonlamalarının da önünü açtı. Bu amaçlarla hayvan klonlama önemli tıbbi bilimsel gelişmelerin kapısını aralamakta büyük umut ışığı taşımaktadır. Örneğin hemofili hastalığında önemli rol oynayan bir protein hayvanlar üzerinden üretilerek insanlara verilebilir ve hastalığa çözümler geliştirilebilir öte yandan organ nakillerinde bu klonlanmış hayvanlar kullanılabilinir. Bunun yanı sıra süt ve yün üretimi gibi amaçlar ile de klonlanmış hayvanlar olası bir kaynak sıkıntısına çözüm olabilir. ABD'den James Thomson ve John Gearhart'ın insan embriyosundan farklılaşma özelliğine sahip kök hücreleri kontrol edebilmesi bu alanın en heyecan verici gelişmelerinden biri olmasını sağladı. Fakat hem ABD'de hem Birleşik krallıkta insan embriyosuna yönelik etiksel problemler bu çalışmaların sürdürülebilmesi önünde engeller taşımaktaydı. Profesör Wilmut 2005 yılında insan embriyosunun klonlanması yönünde lisans aldı. Amacı, bu sayede sinir hastalıklarına çözümler üretmekti. 2 yıl sonra Dr. Shinya Yamanaka yetişkin vücut hücrelerini, geçmişine kök hücrelere dönüştüren yeni bir metot bulduklarını duyurdu. Bunun üzerine Wilmut ve ekibi derhal bu yeni metodun insan hücreleri içinde çalıştığını ispat ettiler. Wilmut bu gelişme ile daha önce başladığı insan embriyosu klonlama projesinden vazgeçip bu yeni metodu uygulayarak Parkinson, Felç, Alzheimer gibi hastalıklara umut olacak gelişmelerin peşinden koşmaya başladı. Prof. Wilmut, Dolly çalışmaları ile bilim dünyasına yaptığı katkılarından dolayı kraliçe Elizabeth tarafından şövalye ünvanı ile ödüllendirildi.


Bangor Üniversitesinden psikologlar, yüksek düzeyde zihinsel süreçler ile etkileşimde olan esas tepkilerin beynimizde bilinç dışı işlemlendiğine inanıyorlar. Negatif bir üslubun ise bilinçdışı işlemlenmediğini belirten makaleleri Journal of Neuroscience da yayımlandı. Yüzyılın son çeyreğinde psikologların farkına vardıkları ve büyülendikleri gerçekte; beynin birçok yüksek seviye de bilgi içeren süreçlere bilinçdışı anlam verebilme özelliğiydi. Bangor Üniversitenden psikologlar ise beynin bilinçsiz olarak bazı bilgileri saklaması ile bu bilgilerin belirli biçimlerine erişilmesini engellediği keşif ettiler. Psikologlar, bu konuda iki dil bilen insanlar üzerinde çalışarak en son bulguları tahmin etmeye çalıştılar. Önceki keşiflerini iki dil bilen kişiler üzerinde gözlemleyen psikologlar, kişilerin ikinci dilde konuşurken, bilinçaltlarında ana dillerine ulaştıklarını gözlemlediler. Şaşırtıcı olan ise iki dilliliğin; bilinçsizce ana dildeki savaş, talihsizlik, rahatsızlık v.b gibi bir takım negatif kelimeleri beynimizin bilinç dışı engellemesine neden olmasıdır. Bu gelişmenin beyinin ispatlanamamış yüksek zihinsel süreçlerde bilinçdışı nasıl olurda bilgilerin engellendiğine ışık tutmak açısından ilk kanıt olduğu düşünülüyor. Bu bulgular, bilinçsel olarak duygu ve düşünce arasındaki ilişkilerin anlaşılmasında yeni bir çığır açıyor. Bundan önceki çalışmalarda duyguların dikkat, hafıza, hareket kontrolü gibi bir takım beyinsel fonksiyonları etkilediğinden bahsediliyordu. Fakat şu ana kadar duyguların aynı zamanda yüksek zihinsel faaliyetleri, dili ve anlayışı da etkilediğinden bahsedilmiyordu. Aslında bu gerçeği, yabancı bir ülkede olan veya ikinci bir dili akıcıcı şekilde konuşabilen kişilerin çocukları ile ana dillerinde iletişime geçmeye çalışmalarında da görebiliriz. Çünkü duygu yükleyebilecek sözcüklerin bireylerde oluşturabileceği tepki her zaman daha etkili olmuştur. Her ne kadar ikinci dili etkili konuşuyor olursa olsun, kişiler ana dilleri ile konuşurken oluşturacağı duygusal etkiyi yabancı dilde yeteri kadar oluşturamazlar. Psikoloji Bölümünden Dr. Yan Jing Wu, bu çalışmalarını bilinçdışının duygusal süreçteki etkileşimlerini aydınlatabilmek için tasarladıklarını belirtiyor. Sonuç olarak, duyguların temel bazı düşünceleri bilinçdışı kontrol ettiğini ilk kez belirlediklerini bildiriyor. Ayrıca, bunu belki de daha önce hiç değinilmemiş bir çeşit zihinsel baskılama teorilerinden biri de olabileceğine değiniyor. Profesör Guillaume Thierry bu soruya cevaben; bunun bir koruyucu mekanizma olduğunu düşündüklerini belirtiyor. Travmada insanlar farklı davranışlar gösteriyor. Yüzeysel bilinçli süreçlerin beyinde daha derin bir duygusal sistem üzerinden yönlendirildiğini ve belki de bu beyinsel mekanizmanın düşüncelerdeki negatif duygu etkisini minimize edebilmek ve bireyin endişe halinden çıkabilmesi için bir şekilde beyin tarafından engellendiğini söylüyor. Bu bulgunun kendileri içinde beklenmedik olduğunu ve aslında bu tür durumlarda etki değeri yüksek bazı duygusal kelimelerin daha fazla kullanılacağını beklediklerini belirtiyor. Bu çalışma ayrıca İngilizce konuşabilen Çinliler üzerinde de denenmiş. Deneklerin beyinlerindeki elektriksel aktiviteyi ölçen araştırmacılar, Onların birçok İngilizce kelimeyi bilinçdışı tercüme edebilirken negatif anlam taşıyan İngilizce kelimeleri beyinlerinde bilinçdışı tercüme edebilme aktivitesini esrarengiz bir şekilde gösteremediklerini ortaya çıkarmışlar. Merhaba..yapılan değerli çalışmaları inceleme fırsatı verdiğiniz için teşekkürler..dikkatimi çeken husus beyin üzerinde yoğunlaşırken zihnin tüm gelismelerin asıl tezahür merkezi olabileceğidir..Ruhumuzun nefs adli organı üçüncü göz denilen epifiz bezinin degerlemeye alinmasi,ihmal edilmeden çok önemli özellikleri gözlem alanında tutulması gerekliliği kaçınılmaz bi gerçektir,kanımca..sevgim ve saygimla..


Prof. Dr. Masashi Yanagisawa, 1985 yılında Tsukuba Üniversitesi Tıp Fakültesinden mezun olduktan sonra temel bilimlerde araştırmalar yapmak üzere aynı üniversiteden doktorasını aldı. Doktora çalışmaları sırasında vücutta damar kasılmalarına neden olup, kan basıncını artıran protein olan Endothelin'i bulması ile bir anda hayatı değişir. 1988 yılında Nature'da yayınladığı yayını ile o zamanki bilim camiasında adından çokça söz ettirir. Nobel ödüllü bilim adamları Prof. Brown ve Prof. Goldstein'in yoğun davetleri üzerine tıp araştırmalarında dünyanın sayılı kurumlarından olan University of Texas Southwestern Medical Center'da çalışmalarını sürdürmek amacıyla Amerika'ya gider. Amerika'daki yıllarında Howard Hughes Medical Instiute gibi prestijli bir kurumda da kendisine yer verilir. Şimdiler de 2 yıl önce Tsukuba'da Japon hükümetinin sağladığı büyük bir finansal destekle kurduğu International Institue for Integrative Sleep Medicine ve Moleküler davranış genetiği merkezlerinde ekibi ile beraber çalışmalarını sürdürmektedir. 1988 yılında bulduğu Endothelin proteini adeta bilime yeni bir çığır açar ve yayını 10.000'ne yakın atıf alır. Bunun yanı sıra 1996 yılında önemli bir beyin protein olan Orexini aydınlatır. İşte böyle önemli bir araştırmacının buluş hikayelerini ve tecrübelerini öğrenmek amacıyla siz değerli Bilim.org takipçileri için kaçırılmaması gereken bir söyleşi gerçekleştirdik. Ben Masashi Yanagisawa, 1985 yılında Tsukuba Üniversitesi Tıp Fakültesinden mezun olduktan sonra klinik çalışmalara girmek istemedim, araştırma sahalarına girmek amacıyla yine Tsukuba'da doktoramı yaptım. Doktoramı eczacılık bölümünde Prof. Tomo Masaki'nin rehberliğinde sürdürdüm. Başlangıçta danışmanımın çalışma sahası olan kas kasılmalarının biyokimyası ile igilendim. Doktoramın üçüncü yılında ise daha farklı şeyler denemek istedim. Temel olarak benim doktora tezim damar büzülmesine neden olan endothelin proteinin keşfi üzerineydi. Bildiğin gibi endothelin proteini damar kasılmalarında öncü roller oynamaktadır. Bu çalışmalarım sürecinde bu alanı daha çok tanıdım. İlk endothelin makalem 1988 yılında yayınlandı ve ben o zaman Tsukuba'da doktoramı tamamlamıştım. İki yıl daha 1990 yılına kadar Tsukuba'da kaldım. Daha sonra endothelin proteinin keşfi ile ilgili makalemin etkisi ile Teksas Üniversitesi Southwesten Tıp Merkezine aşırı bir istekle çağrıldım. Bugün bile hala oradaki poziyonumu sürdürüyorum. Aslında Teksas'a gitmemde 1985 yılında LDL algılayıcıları üzerindeki çalışmaları ile nobel ödülü kazanmış Prof. Brown ve Prof. Goldstein daveti etkili oldu. Açıkçası o zamanlar bende bir süre Amerika'da çalışmalar yapmayı düşünüyordum. Nobel ödüllü iki araştırmacıdan da bu daveti alınca karar vermek zor olmadı. Teksas'a gitmeden önce 1991 yılında bir süreliğine danışmanım Prof. Masaki Kyoto'ya geçtiğinden Kyoto'da genç fakülte üyesi olarak çalıştım. Kyoto benim için Teksas'a gitmeden önce bir yıl gibi kısa süreli tecrübe oldu. Halen oradaki pozisyonumu da koruyorum. UTSMC zaten dünyada tıp araştırmalarında lider merkezlerden biri, oradaki pozisyonumun yanında bana Howard Hughes Medical Instiute gibi prestijli bir enstitüde de yer verildi. Bu gelişme çalışmalarıma daha fazla destek bulabilmek açısından çok harika bir olanaktı. Aslında babam ilk zamanlarda elektronik mühendisliği üzerine eğitim almış ama daha sonra tıp fakültesinde bir hocasının kendisini elektrofizyoloji çalışmalarını yapmak üzere davet etmesiyle alanını değiştirip tıp fakültesine geçmiş bir cerrahtır. Benim her zaman araştırmacı olma isteğime tabii ki katkıları oldu. Hiç unutmuyorum ilkokul yıllarımda onu deneyler yaparken ve teknik kitapları okurken izlerdim. Bu izlenimlerim benim üzerimde araştırmacı olma kararlılığımı artırdı. Daha önce belirttiğim gibi doktoramın ilk yıllarında hocamın çalışmasını takip ediyordum ve doktoramda üçüncü yılın başında bir yayın yaptık bu açıkçası doktoramı garanti altına almamı sağladı. Sonra hocamın çalışmalarını sürdürmeyi istemedim daha farklı şeyler, tıp ve patoloji alanları ile ilişkili çalışmaların içerisinde olmamı sağlayacak projeler geliştimeyi hedefliyordum. Bulunduğum bölüm eczacılık fakültesi olmasına rağmen kendi hocam biyokimya konuları ile daha yoğun ilgileniyordu. Bulunduğum çevrede araştırmacılar daha çok damar patolojisi ile ilgili çalışmalar yapıyordu.Onlarla makale toplantılarına bir eczacılık fakültesi üyesi olarak katıldığımda gördüm ki endothel hücreleri üzerinde 1987 yılının öncesinde çok yoğun araştırmalar sürdülüyor ve çok gündemde olan bir konuydu. 1980 yılında endothel hücrelerin gevşemesini sağlayan EDRF faktörü bulundu. 7 yıl sonra endothel hücrelerin gevşemesini sağlayan bu faktörün bir kimyasal olan nitrikoksit olduğu anlaşıldı. Nitrikoksit faktörünün bulunmasında bir gece öncesine kadar aklımda bu konu ile ilgili bazı şeyler vardı. Zaten o dönemde de damar farmakolojisi camiası endothel hücreler üzerinde yoğun mesai harcıyordu. Bir gün hocalarımızdan birinin Amerika'dan getirdiği damar biyolojisi adlı bir kitabı inceliyordum. Kitaptaki kısa bir paragraf endothel hücrelerine bağlı olan damar büzülmeleri ile ilgiliydi. Burada EDRF dışında büzülmelere neden olan farklı bir yapının olabileceğinden bahsediliyordu. Amerika'da deneysel biyoloji mitinginde sunulmuş iki tane yayının bu kitaba atıfta bulunduğunu gördüm ve hemen bu yayınlara ulaşıp okudum. Gördüm ki her iki yayında da Endothel hücre kültürlerinde damarsal büzülmeyi sağlayan EDRF dışında farklı bir yapıdan da bahsediliyor ama çok net bir bilgi sunulamıyordu. Sonra düşündüm ki belki biz bu kimyasal aktiviteye neden olan yapıyı aydınlatabiliriz. Bu çalışmayı yapabilmenin uygunluğunu düşündüm. O zamanlar tabi PCR gibi modern moleküler biyoloji teknikleri yoktu. O zamanki şartlarda moleküler klonlama büyük bir olaydı. Biyo aktif bir proteinin doku kültüründe saflaştırması konusunda uzman olan Prof. Kimura ile görüştüm ve bu konuda kendisinden eğitim aldım. Prof. Goto ise klasik bir farmakologtu, laboratuvarında her gün klasik damar-kas büzülme deneyleri yapılıyordu. Deney sistemleri, protein saflaştıma teknolojileri hali hazırda Prof. Goto'nun laboratuvarında mevcuttu. Endothel hücre kültürlerini de başka birilerinden temin ettik ve bize sadece denemek kaldı, hem neden denemeyelim ki diye de düşündük. Gerçekten daha önce okuduğum iki yayındaki gibi benzer sonuçlar elde ettim ve belirtilenler gerçekten doğruymuş diye söylendim. Prof. Goto'da klasik bir farmokolog olarak diğerlerine göre kıyaslayınca daha önce bu tip bir aktiviteyi görmediğini belirtti bu beni bu konunun üzerine gitmekte daha bir cesaretlendirdi. Bunun büyük bir risk olduğunu biliyordum ama doktoramın daha önceki yayınımla garanti altına alınca bu riski göze alabilmek daha kolay oldu. Bir takım hesaplamalar yaptım, o dönemde Prof. Kimura da bu konunun üzerine gitmem konusunda beni fazlasıyla cesaretlendirdi. Sonra 10 ml hücre kültürlerinin yerine 40- 50 lt endothel hücre kültürleri yapmayı kararlaştırdım. Serumlu kültürlerin yanında serumsuz kültürlerde oluşturduk ve proje çok hızlı ilerledi. Mart ayında başlamamıza rağmen Temmuz ayında kültürde saflaştırdığımız proteinlerimiz vardı. Sanırım projenin bu kadar hızlı ilerlemesinde can alıcı nokta serumsuz kültürler de kullanmamızdı. Sonra bu proteinin aminoasit dizisini belirleyip uzun hikayeyi kısalttık. Bu proteini aktivitesinin yayınlardaki sonuçlar gibi olduğunu laboratuvar ve canlı koşullarda onaylamak için klonladık. Bu datalar çok hızlı bir şekilde pozitif sonuç verdi. Ben hazırladığım yayını Aralık ayında Nature'a yolladım. Yayın editöryal işlemlerin ardından 31 Mart 1988 tarihinde yayınladı. Açıkcası bu tip ciddi bir buluşun 1 yıl gibi kısa sürede hızlıca sonuçlanacağını hiç tahmin edemezdim. Sonuç olarak bu yayın benim doktora tezimi oluşturdu. Bununla ilgili bir hikayemi anlatayım; prostoglandins'in keşfi ile 1982 yılında nobel ödülü alan Prof. John Vane, yayınımızı 1 Nisan'da görmüş ve bunun bir Nisan 1 şakası olduğunu düşünmüş. Bugün bu yayın 10.000'ne yakın atıf almış durumda. Gerçekten güzel bir soru. 2001 yılında endothelin blokeri ve endothelin algılayıcı blokeri ilaçlar Amerika'da FDA tarafından onaylandı. Ama maalesef bu ilaçların üzerinden 10 yıl geçmesine rağmen halen bu konuda daha etkili gelişmeler olmadı. Halen çok önemli ilaç firmaları endothelin blokerlerinin etkisinin böbrek problemleri olan şeker hastası ve normal şeker hastalarında etkilerini, kistik fibrozis, damar spazmları gibi hastalıklar ve otoimmün hastalıklardaki endothelin blokerlerinin rolü ve tedavi edici yöntemlerini araştırıyorlar. Umarım yakın bir gelecekte bunların etkilerini daha net görebileceğiz. Bu gerçekten endothelin'in biyolojisine odaklanmış çok ciddi uluslararası bir konferans. Gerçekten sadece endothelin'e odaklanan bir konferansın hala sürdürülüyor olması harika bir şey. Bu yıl Tokyo'da bu konferans ile endothelin keşfinin 25. yılını kutlayacağız. Senin de belirttiğin gibi bu konferans Avrupa, Amerika ve Asya kıtasında sırasıyla düzenlenmekte. 10 yıldan fazladır endothelin üzerine üretilen ilaçlar etkisi ile bu konferansa sadece temel bilimlerden değil klinik alanlarda da çalışan araştırmacılar katılım göstermektedir. Bu gerçekten çok benzersiz, sadece bir sinyal proteinin üzerine düzenlenen bir konferans. Vücuttaki birçok hücre endothelin algılayıcılarına sahip. Bu yüzden moleküler farmakoloji alanlarında endothelin'in en önemli ürünü çok sayıda yayın çıkarmak diye espiri konusu bile oldu. Çünkü, deney sisteminizie endothelin'i uyguladığınızda neredeyse her zaman pozitif sonuçlar alıyorsunuz. Bu aynı zamanda işi biraz da kompleks yapıyordu. Çünkü endothelin'in fizyolojik etkilerinin moleküler farmakoloji sahasındaki ilişkileri halen çalışmaların sürdüğü ilgi çekici bir alan. Gelişim biyolojisinde endothelin etkileri daha belirgin. Bu anlamda ekibimle bulduğumuz en önemli bulgu endothelinsiz sinir krestlerin doğru şekilde gelişememesidir. Bu da bir takım sinirsel hastalıklara neden olmaktadır. Yetişkin fizyolojisinde endothelin etkisi halen tam aydınlatılamamış durumda. Bu nedenle bu alan hem ilginçlikler hem de komplekslikler ile doludur. Öte yandan farmakolojik olarak endothelin algılayıclarının bloke edilmesi kapsamsında ilaçlar geliştirilmekte. Endothlein, A ve B olmak üzere iki adet algılayıcıya sahip. A algılayıcısı damar kasılmalarında görevliken B algılayıcısı vücutta çok geniş etkiler oluşturmaktadır. Bu yüzden bazı araştırmacılar B algılayıcısının vücutta başka sorunlara neden olabileceği düşüncesi ile bloklanmasının iyi bir fikir olmayacağını belirtiyorlar. Bundan dolayı A algılyacılarını bloklayacak ilaçlar geliştiriliyor. Buna karşın bazı araştırmacılar hem A hem de B algılayıclarının bloklanmasının en doğru yaklaşım olduğunu düşünüyorlar. Günümüzde halen bu tartışmalar sıcaklığını korumaktadır. 1996 yılında biz halen son hız endothelin biyolojisi hakkında çalışmalarımızı yürütüyorduk. Bu çalışmaları yaparken endothelin en heyecanlı çalışmalarının klinik sahalara kaydığını farkettim. Biz zaten endothelin'in gelişim biyolojisindeki önemli etkilerini o zamana kadar ayndılatabilmiştik. Biz aslında endothelin üzerinde sonsuza dek çalışmalar yapabilirdik ama ben buna ek olarak yeni şeyler ile ilgilenmenin de iyi fikir olduğunu düşündüm. Bu zamana kadar insan genom projesi devam ediyordu. Bu sürede birçok G-protein couple reseptörlerin genleri açıklandı. Bunların bir çoğunun ligandları aydınlatılamamıştı. Yapıdan genin GPCR'ı kodladığını anlayabiliyordunuz fakat ligandlarını bulamıyordunuz. Biz ligandları belirlenmemiş GPCR'lara orphan GPCR'lar olarak adlandırıyoruz. Ben orphan GPCR'ların ligandlarının belirlenmesinin yeni bir sinyal yolunun aydınlatılmasında çok önemli gelişmeler sağlayacağını düşündüm. 1996 yılına döndüğümüzde ben ulaşabileceğim sayıda orphan GPCR'lerin cDNA'larına ulaşmaya çalıştım. Bir deney sistemi ile bu reseptörlerin aktivitelerini ölçmeye başladım. Sonuç olarak, Bir beyin dokusunda bu reseptörlerin bir aktivitesine rastladık. Bu aktivite diğer orphan reseptörlerine göre çok özellikliydi. Bu daha önce belirlenmemiş bir protein aktivitesini gösteriyordu. Genom projesi ilerlemesine rağmen bu küçük proteini keşfetmek kolay değilidi. Orphan GPCR analizleri yaptıktan sonra bunun orexin tarafından aktivite edilen reseptörler olduğunu bulduk. Başlangıçta orexin'in aydılatılması tamamen biyokimyasal süreçler ile gerçekleşti. Orexin, Endothelin'deki gibi herhangi bir biyolojik temelli deneylerle değil tamamen biyokimyasal bağlantılar ile bulunmuştu. Teknik olarak endothelin keşfinde kullandığımız yöntemleri kullandık. Fakat buradaki problem bu yeni proteinimizi ne yaptığı hususunda bir bilgimizin olmamasıydı. Sadece bildiğimiz bu protein ve reseptörlerinin sadece beyinde bulunmasıydı. Önemli olan kısım ise bu reseptörlerin beynin hangi kısmında bulunuyor olduğuydu. Bunun daha sonra hipotalamusta olduğunu anladık. Sonra orexin'ni bir fareye enjekte etmeyi kararlaştırdık şaşırtıcı bir şekilde farenin daha fazla yemek yemeye başladığını gördük aynı zamanda aç bırakılan farelerde orexin mRNA'sının üretiminin hücrede arttığını gözlemledik. Bu anlamda 1997 yılında yayınlanan makalemiz orexin'in bir çeşit beyindeki yemek yeme merkezini düzenleyen bir protein olduğunu belirttiyordu. Daha sonra bu hipotezimizi onaylamak adına genetik teknikler ile orexin'ni inaktif olmuş farelerin yemek yememe gibi bir davranış göstermesini bekliyorduk. Fakat beklediğimiz gibi olmadı ve hayal kırıklığına uğradık. Sonra orexin'ni inaktif olmuş fareyi daha yakından izlememiz gerektiğini düşündüm. Açıkçası faremizin gece beslenen türe ait olduğunu anladık. Bu türün %90'nı geceleyin yeme davranışı gösteriyor. Bu yüzden fareyi geceleyin gözlemlememiz gerektiğini düşündüm. Bu amaçla bir gece görüş kamerası temin ettik ve faremizi tüm gece kayıt altına aldık. Açıkçası faremizin videolarını izlemek biraz sıkıcı olsada post-doc'larımızdan biri video kayıtlarında doğal olmayan bir şey tespit etti. Faremiz normal yeme ve hareket davranışlarını gösterirken bir anda donuklaşıp ölü gibi bir hale geliyordu. Yaklaşık bir dakika sonra sanki hiç bir şey olmamış gibi tekrar aynı hareketliliğine kavuşuyordu. Sonra bunun orexin proteini inaktif edilmiş tüm farelerde belli sıklıklar ile gerçekleştiğini normal farelerde ise bu tip bir davranışın olmadığını tespit ettik. Buna neden olan her neyse gerçekten önemli bir şey olmalı diye düşündük. Bunun başlangıçta bir çeşit epilepsi olabileceğini düşündük fakat daha sonra epilepsi olabileceğine yönelik hiçbir delile ulaşamadık. Bu bir çeşit uyanıklık problemiydi. Sonraki deneylerimizde orexin'i inaktif farelerin uykuda normal fazı pas geçip hemen rem fazına geçtiğini tespit ettik. Normalde normal fazdan sonra rem fazına geçilir. Rem uykusu fareler için 5 veya 10 dakikadır. İnsanlarda ise bu süre ortalama 90 veya 100 dakikadır. Bu farelerimiz uyanıkken direk rem uykusuna geçmeleri onların bir çeşit narkolepsi problemi yaşadıklarını gösteriyordu. Eş zamanlı olarak, Stanford üniversitesinde bir grup, köpeklerde narkolepsi sebep olan bir reseptörü kodlayan gen bölgesi buldular. Açıkçası bizim çalışmalarımız ve onların çalışması genetik bilmi açısında çok harika bir olaydı. Çünkü biz proteinden yola çıkarak narkolepsinin nedenine ulaşmışken, Stanford'daki grup da hastalıktan yola çıkarak bizim proteine ulaşmıştı. Bu farklı türlerde birbirini destekleyen sonuçlar orexin eksiliğinin narkolepsinin nedeni olduğunu bize kanıtlıyordu. Bundan bir iki yıl sonra Stanford ve UCLA'den araştırmacılar narkolepsi hastalarının hipotalamuslarında orexin üretici hücrelerin zarar gördüğünü tespit ettiler. Ayrıca, beyin sıvısında da orexin proteinlerine rastlanılmadığı da belirtiliyordu. Sonuç olarak narkolepsi hastalarının %95 gibi büyük bir oranında orexin eksikliğinden kaynaklandığını gördük. Böyle ciddi bir uyku hastalığının tek bir sinyal proteininde kaynaklandığını öğrenmek bizim için heyecan vericiydi. Esasen bakarsanız şeker hastalarındaki insülin eksikliğine benzer bir durumla karşı karşıyaydık. Eğer öyle ise narkolepsi hastalarına dışardan orexin verildiğinde bu hastalığın tedavi edilmesi beklenirdi. Ama orexin bir sinir ileticisi proteiniydi ve büyük çoğunlukta akson uçlarında bulunur. Biz de bu hipotezlerimizi gözlemeleyebilmek için genetik teknikler kullanarak insana çok yakın narkolepsik karakter gösteren farelerde orexin üretimi sağladık. Bu hastalığın tedavisinde teorik çözümler oluştursa da gerçekte orexin gibi bir sinir proteinin beyindeki kan bariyerini geçemediğinde kesin çözüm oluşturmuyordu. Günümüzde halen bu çalışmalar devam etmekte ve bu problemi çözüp orexin eksikliğine çözümler oluşturabilecek ilaçlar geliştirilmeye çalışılmaktadır. Biz de laboratuvarlarımızda bu çalışmaları proje ortaklarımızla sürdürmekteyiz. Bunu yanı sıra orexin reseptörlerini bloke ederek bu problemin çözüleceğini düşünen ve bu yönde çalışmalar yapan gruplar da mevcut fakat ben bunun doğru bir yaklaşım olduğunu düşünmüyorum. Çünkü narkoleptik hastalarda uyku kalitesinin çok kötü olduğunu biliyoruz. Temel olarak, Narkolepsi uyku ve uyanıklık arasındaki geçişlerin bozulmasından kaynaklanan bir rahatsızlıktır. Yani gün içerisinde uyku basmalarına maruz kalınırken gecede uykuda sürekli uyanma gibi bir problemle karşı karşıyayız. Bu ileri düzeyde halüsünasyonlara da neden olabilecek acı verici bir rahatsızlık. Aslında bunlar rem uykusuna anormal bir şekilde girilmesi ile alakalı gelişmeler. Rem uykusunda bir kişinin tüm kas sistemleri bir süreliğine işlev görmez hale gelir. Onun için bu periyotta kişinin yatakta olması gereklidir. Tüm bunları düşündüğümde orexin reseptörlerinin bloke edilmesinin gerçek stabil bir uyku için yeterli olmadığını düşünüyorum. Ama buna rağmen bu tekniğin yüzde seksen oranında sonuç verdiğini de biliyorum. Zaten şu anda günümüzde kullanılan bütün uyku ilaçlarının tek bir fonksiyonu var o da; GABA-A reseptörlerini bloke etmektir. GABA merkezi sinir sistemini inhibite eden ve her yerde olan ana sinir iletici proteinlerindendir. Bu uyku ilaçları sonuç olarak sinir hücrelerinizi bloke ederek aktivite göstermektedirler. Ama orexin bazlı ilaçlar ise daha spesifik çalışabilecek ve uykunuzun daha stabil hale gelmesini sağlayabilecektir. Herkes orexin bazlı ilaçların tam anlamı ile hayata kazandırılmasını umuyor. Oreixin'in beyinde şu an bilinen en önemli fonksiyonu uyku ve uyanıklık düzenleyicisi olmasıdır. İkinci olarak yeme sistemindeki düzenleyici rolünü biliyoruz. Üçüncü olarak da birçok yayında belirtildiği gibi uyuşturucu bağımlılarının, bağımlılıklarından kurtulabilmesi için anahtar protein olabileceği düşünülmektedir. Endothelin'den farklı olarak orexin'in fizyolojik özellikleri çok iyi biliniyor. Aslında bu tamamen bir biyokimyasal olgu. Beyin-Kan bariyerinin geçirgenliğini seçici hale getirmek için kimyasal bazda ciddi çalışılmalar yürütülmekte en iyi sonuçu alana kadar bu deneyler sürdürülmelidir. Yakın bir zamanda bu anlamda güzel gelişmeler bekliyoruz. Klasik farmakoloji yöntemlerinde öncelikle protein tespit edilip reseptöre gidilir bizim geliştirdiğimiz teknik ise reseptörden proteine gitmemizi sağlıyor. Bu nedenle tersinir farmakoloji olarak adlandırıyoruz. Bundan 4 sene önce grubumuz bir projeden devlet desteği aldı bu gerçekten çok ciddi bir destekti. Uyku genetiğini çözmeye yönelik projeler geliştirildi. Ben de o zamanlar Tsukuba'da bu kapsamda bir laboratuvar açmayı kararlaştırıldım. O zaman Tsukuba Üniversitesi'nin rektörü Prof. Yamada, Japon hükümetinin araştırmada mükemmeliyet merkezleri açmak için geliştirdiği wpi programlarına üniversitemiz adına başvurdu. O zamana kadar nasıl bir merkez açmalıyızı hep düşündük ve uyku tıbbı üzerine Japonya'da ciddi bir araştırma merkezinin olmadığını, Avrupa ve Amerika'daki merkezlerin ise klinik tabanda kurulduğunu, daha sonra temel bilimlere indiğini görünce arkadaşlarımla toplantılar yapıp basit temel bilimler eksenli ve daha sonra klinik alanlara hitap edebilecek uyku tıbbı merkezini kurmayı kararlaştırdık. Bu alanın en zayıf tarafı gerçekten halen hakkında henüz çok şeyin belirsiz olmasıdır. Uyku biyolojisi büyük bir sır olarak günümüzde de bu sırrını korumaktadır. Birçok uyku hastası olduğu için bu alan klinik anlamda çok büyük bir yer kapsamakta ve büyük ekonomiler dönmektedir. Fakat temel bilimlerde maalesef henüz bu alan çok çok yeni. Biz uykunun genetiksel sırlarını çözmeyi amaçlamaktayız. Kısacası uyku üzerine genetiksel bir tarama yapmaya odaklanmış durumdayız. Şu ana kadar altı binden fazla fareyi gözlemledik ve hali hazırda uyku bozukları ile ilgili bir takım genlere ulaştık. Bu gelişmeler daha hikayenin başını oluşturmaktadır bu anlamda çok heyecanlı bir noktadayız. Bunun yanısıra nörofizyolojik alanlar ile de ilgili çalışmalar yürütmekteyiz. Umuyorum birkaç yıla kadar bu genetik taramalarımızla ilgili basit ama yüksek etkili bir yayın çıkaracağız. Bunun bu alanı tamamiyle etkisi altına alıp alanın yönünü değiştireceğini düşünüyorum. Dediğim gibi bu alanın temel bilimlere inmesi herkes için çok yeni dolayısıyla henüz çok moda değil. Benim önerim araştırmacıların modayı takip etmek yerine kendi yollarını çizip, istedikleri gelişmelere odaklanmaları gerektiğidir. Ancak o şekilde yeni ve etkili bir buluş geliştirebilirler ve etkili bir araştırmacı olabilirler. Herkesin yaptığını yapmak, herkesin attığı adımları atmak ve modayı takip etmektense özgün ve emsalsiz bir yol çizmelerini, farklıyı denemelerini, inandıkları ilgilere yeni bir örnek olabilmelerini önerim. Modayı takip edip yayınlar basmak çoğu zaman yeni, etkili ve ilgilendiğiniz konular ile ilgili akışı değiştirecek sonuçlara, buluşlara veya gelişmelere sizi ulaştırmaz. Masashi Hocam hem bu güzel faydalı söyleşi için hem de vaktinizi bize ayırdığınız için çok teşekkür ederiz. 2: Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, Arch JR, Buckingham RE, Haynes AC, Carr SA, Annan RS, McNulty DE, Liu WS, Terrett JA, Elshourbagy NA, Bergsma DJ, Yanagisawa M (1998). Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell 92: 573 85. Çok teşekkür ederiz Fatih bey, çok sağolun. Değerli okuyucular Fatih bey'in vesilesi ile belirtmek isteriz; yorumlarınız, sorularınız veya fikirleriniz ile yazıya katkılarınız daha aktif bilgi paylaşımları için çok önemli olduğunu düşünüyoruz. Bu nedenle lütfen yorum paylaşmanın değerini göz ardı etmeyiniz. Çok teşekkürler. Mehmet Bey, beğenileriniz için çok teşekküler. Dilerim daha bir çok kişi için faydalı bir söyleşi olmuş ve olacaktır.


Narkolepsi, uykusuzluk ve uyku apnesi ile birlikte en sık bilinen uyku bozukluklarından biridir. Narkolepsi, gündüz aşırı uyku hali olarak tanımlanır ve bu hastalığın nedeni, 2000 yılında araştırmacıların Orexin/Hypocretin olarak adlandırılan nöropeptid eksikliğinin bu uyku bozukluğunun nedeni olduğunu keşfetmelerine kadar bir gizemdi. Daha ileri çalışmalar, bu nöropeptidin yalnızca hipotalamustan salındığını ortaya çıkardı. Narkolepsi hastaları genellikle uyanıklık döneminde ani kas tonusu kaybı olarak tanımlanan başka bir uyku bozukluğu olan katapleksi gözlemler. Dikkat çekici bir şekilde, raporlar narkolepsi tanısının konması erkeklerde 16 yıl, buna karşılık kadınlarda 28 yıl geciktiğini göstermektedir (Won vd. 2014). Bu bulgu, cinsiyet hormonlarının uyku bozukluklarının semptomlarına aracılık edebileceğini düşündürmektedir. Bazı araştırmalar, kadınların oreksin düzeyinin bir dereceye kadar erkeklere göre daha yüksek olduğunu göstermektedir. Bunun dışında uykusuzluk kadınlarda, uyku apnesi erkeklerde daha sık görülmektedir. Bu, cinsiyet hormonlarının farklı uyku bozuklukları üzerindeki potansiyel etkilerini gösterir. Ayrıca, cinsiyete özgü dönemlerin uyku ve uyku bozuklukları üzerindeki etkileri hakkında sınırlı literatür vardır.


Obstrüktif uyku apnesi , uyku sırasında normal nefes almayı engelleyen üst solunum yollarındaki kas büyümesi nedeniyle sık uyku kesintisi olarak tanımlanır. OUA'nın bir seyri olarak kandaki karbondioksit (CO2) seviyesi yükselir. OUA günlük yaşamı her düzeyde bozar. OUA'nın komorbiditeleri psikolojiden kardiyovaskülere kadar geniş bir yelpazededir. Son çalışmalar, beynin pons bölgesindeki Parabrakial alanında bulunan Kalsitonin geni ile ilişkili peptit eksprese eden nöronların inhibisyonunun farelerde yüksek CO2 seviyelerindeki kortikal uyarılmayı önlediğini göstermiştir (Kaur vd. 2017). Bu bulgu, solunum ve uyarılma mekanizmalarının beyindeki farklı sistemler tarafından modüle edilebileceğini düşündürmektedir. Çalışmalar ayrıca serotonerjik tonların inhibe edilmesinin farelerde uyarılmayı önlediğini de göstermektedir (Kaur vd. 2020). Bu son bulguların ışığında, araştırmacılar OUA hastaları için ameliyatlar ve mekanik müdahaleler gibi tedavilerin aksine daha iyi tedaviler bulmaya yaklaşıyorlar.


Uyku ve ruhsal bozukluklar arasındaki bağlantılar, beyin araştırmaları için her zaman sıcak bir konudur. Giderek artan sayıda rapor, uyku bozukluğunun tüm ruhsal bozukluklar yelpazesinde yaygın olduğunu göstermektedir. Şizofreni, bipolar, majör depresyon ve travma sonrası stres bozukluğu hastalarının sırasıyla obstrüktif uyku apnesi, sirkadiyen ritim bozukluğu, uykusuzluk ve REM uyku bozukluğu yaşama eğilimi vardır (Myles vd. 2016, Reima vd. 2019). Ayrıca uyku düzeni bozukluğunun mani ve majör depresyonun temel semptomu olduğu bilinmektedir. Depresyon hastalarında uyku süresi genellikle artar veya azalır, mani hastalarında ise uyku ihtiyacı azalır. Buna karşılık, atipik depresyon hastaları aşırı uykudan muzdariptir. Öte yandan, birçok ruhsal bozukluk hastasında aktivite kalıpları uyku profillerinden daha fazla değişiklik gösterir. Bu hastalar genellikle rahatsızlıklar sırasında daha az aktif hale gelirler. Migren gibi baş ağrılarının uyku ile ilişkileri de büyük bir gizemdir. Migren genellikle uykuya dalma ile kendi kendine tedavi edilir. Bu gözlem, uyku ve migren arasındaki potansiyel bağlantıları ortaya koyuyor.


Hem kronik hem de akut ağrılar yaşam kalitesini bozan faktörlerin başında gelmektedir. Ağrı, hastaların en sık şikayeti olması nedeniyle klinik düzeyde etkili bir çözüm bulmak için her zaman önemli bir sorun olmuştur. Ağrı sadece basit bir patofizyolojik süreç değildir. Ayrıca dikkat, bilişsel ve duygusal yönleri vardır. Bununla birlikte, geleneksel farmasötik yaklaşımlar, esas olarak ağrı sürecinin karmaşıklığını görmezden gelir (Bushnell vd., 2013). Hayvan modelleri üzerinde yapılan çalışmalar, ağrı durumunda beynin pons bölgesindeki parabrakial nöronların aktivitesinin son derece arttığını göstermektedir. Bu bulgu, PB'nin ağrı üzerindeki potansiyel rollerini ortaya koymaktadır. PB, duyusal bilgileri ön beyin yapılarına ileten bir istasyon olarak bilinir. PB, esas olarak uyarıcı Glutamaterjik nöronları ve birkaç inhibitör GABAerjik internöronu barındırır. Kanıtlar, PB'nin ön beyin yapıları aracılığıyla ve esas olarak amigdaladan baskılayıcı GABAerjik girdileri aldığını göstermektedir. Daha ileri çalışmalar, lateral PB'ye yansıyan GABAerjik amigdala nöronlarının aktivasyonunun, akut ağrıyı baskıladığını ve inhibe ettiğini ortaya koyuyor. Ayrıca bulgular, kronik ağrının bu amigdala-parabrakiyal yolun etkinliğini baskıladığını göstermektedir (Raver vd., 2020). PB'nin ağrı işlemedeki önemli rolü dışında, vücudun sıvı dengesi, kardiyovasküler fonksiyonda, tokluk/iştahta ve uyku/uyanıklıkta da önemli rolleri vardır.


Virüsler yaşamın kaçınılmaz organizmalarıdır. Onlarla hayatımız boyunca birçok kez karşılaşırız. Viral enfeksiyonlarla ilgili en büyük sorun, genellikle enfekte kişide kalmamaları ve diğer sağlıklı insanlara salgın hastalıklarda olduğu gibi muazzam bir hızla yayılmalarıdır. Çoğumuz bu virüslerle enfekte oluyor ve onlara karşı bağışıklık kazanıyoruz. Ancak, bu her zaman söz konusu olmayabiliyor. Virüs enfeksiyonu vücutta yıkıcı etkilere neden olabilir ve hatta ölüme yol açabilir. Bakterilerin aksine virüslerin erişimi yalnızca iç sistemlerle sınırlı değildir. Küçük yapıları nedeniyle sıklıkla beyne de ulaşırlar. Virüslerin beyin üzerindeki etkileri, araştırmacılar için her zaman büyük bir gizem olmuştur. Beyin iltihabının atipik bir formu olan ensefalit lethargica, 1915 ve 1926 yılları arasında İspanyol gribi salgınıyla eş zamanlı olarak ortaya çıktı. Avustralyalı bir nörolog olan Baron Constantin von Enconomo, kurbanların beyinlerini incelerken iltihaplanma nedeniyle ön hipotalamus nöronlarının lezyonlarının, hastalarda uykusuzluğa yol açtığını keşfetti. (von Economo, K. 1917). Bu bulgu, İspanyol gribi virüsünün nöroinflamasyona potansiyel katılımını göstermektedir. Benzer şekilde, hayvanlar üzerinde yapılan son araştırmalar, malign ve malign olmayan koşullarla ilişkili yaygın bir herpes virüsü olan Epstein-Bars virüsünün, beyinde astrositlerle çevrili kompakt makrofaj kümelerinde iltihaplanmaya neden olduğunu ortaya koyuyor. Bağışıklığı baskılanmış hayvanlarda inflamasyon insidansının arttığı da bu çalışmada bildirilmiştir (Hassani A. vd., 2021). Çalışmalar ayrıca, Epstein-Bars virüsünün, merkezi sinir sistemini etkileyen en yaygın bağışıklıkla ilişkili hastalık olan multipl sklerozu tetiklediğini de göstermektedir (Lanz T. vd., 2022). Devam eden COVID-19 pandemisi, koronavirüslerin beyin üzerindeki potansiyel etkilerini anlamak için birçok gizemi de beraberinde getiriyor. Raporlar, COVID-19 hastalarında beyinle ilgili anormallikleri açıkça göstermektedir. Son bulgular, COVID-19'a neden olan virüsün beyin yapısını da değiştirdiğini göstermektedir (Douaud G. vd., 2022). Uzun süreli COVID-19 hastaları için en yaygın semptomlardan biri kafa karışıklığı, bir şeyleri hatırlamada zorluk, yavaş düşünme ve zayıf konsantrasyondur (Zhao S. vd., 2022).


Kadınlarda uykusuzluk riski çok daha fazladır. Birçok kadın, yaşamları boyunca yetersiz uyku ve uykuya dalma güçlüğü gözlemler. Kadınlara özgü hormonlar olan östrojen ve progesteronun uykudaki rolü her zaman bir gizem olmuştur. Bu hormonların derecesi, kadınlarda ergenlik, menstrüasyon döngüsü ve menopoz öncesi / sonrası dönem boyunca değişir. Östrojen, beyinde uyanıkken aktif bir süreç olan glutamaterjik iletimi uyandırır. Öte yandan, progesteron, esas olarak beyindeki uyanıklık mekanizmsını baskılayan GABAerjik sinyalleri indükler (Barth vd., 2015). Bu kanıt, hipotezsel olarak, kadınların yüksek düzeyde progesteron hormonu nedeniyle menstrüasyon öncesi dönemde, menstrüasyon sonrası döneme göre daha iyi uyuduklarını göstermektedir. Ancak, işler asla bu kadar basit değildir. Menopoz öncesi menstrüasyon döngüsünde, menstrüasyon öncesi dönemde vücut ısısı ve REM uyku bozukluğu artar. Menstrüasyon döngüsü genellikle çoğu kadında hafif olan duygusal ve fiziksel değişiklikleri içerir, ancak bazı kadınlar menstrüasyon öncesi sendroma veya menstrüasyon öncesi disforik bozukluğa yol açan şiddetli duygusal ve fiziksel değişikliklerden geçer. Bu sorunları olan kadınlar genellikle çok az veya çok fazla uyurlar. Bazı raporlar ayrıca PMS ve PMDD'nin uyku-uyanıklık düzenlemesinde yer alan bir hormon olan melatonin seviyesini etkilediğini öne sürüyor (Besag F. vd., 2019). Premenopozal kadınlarda melatonin hormon düzeyinin daha yüksek olduğu bilinmektedir (Gunn vd. 2016). Ayrıca, raporlar doğum kontrol ilaçlarının kadınlarda melatonin seviyesini artırdığını gösteriyor. Menopoz sonrası dönemde hem östrojen hem de progesteron seviyeleri düşerken melatonin seviyeleri sabit kalır veya azalır. Menopoz sırasında pek çok kadın kötü uyku kalitesi, uykuya dalma güçlüğü ve uzun süre uyanık kalma problemlerinden şikayetçi olmaktadır (Zolfaghari S. vd., 2020).