W ostatnich latach obserwuje się stałe zwiększanie częstości nowych zachorowań na nieswoiste zapalenia jelit u dzieci, stąd na całym świecie trwają badania mające na celu określenie prawdopodobnych czynników predysponujących do wystąpienia choroby.Ocena występowania wczesnych czynników ryzyka u dzieci z nieswoistym zapaleniem jelit.Do grupy badanej zakwalifikowano 60 dzieci z nieswoistym zapaleniem jelit, w wieku 2-19 lat, będących pod opieką Kliniki Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii. Rozpoznanie choroby ustalono na podstawie obowiązujących kryteriów [ESPGHAN]. Wśród metod badanych zastosowano zwalidowany kwestionariusz ankiety własnej konstrukcji. Grupę kontrolną stanowiło 60 dzieci bez nieswoistego zapalenia jelit.Analiza drogi porodu w grupie badanej wykazała, że 14 (23%) dzieci zostało urodzonych drogą cięcia cesarskiego, a 46 (77%) siłami natury. U dzieci urodzonych drogą cięcia cesarskiego ryzyko wystąpienia choroby Leśniowskiego-Crohna było nieistotnie większe, natomiast u dzieci z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego - nieistotnie mniejsze w porównaniu z grupą kontrolną. Średni czas karmienia piersią w grupie badanej był nieistotnie krótszy w porównaniu z grupą kontrolną. Wcześniactwo i ekspozycja na dym nikotynowy w 1 roku życia zwiększały nieistotnie ryzyko wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Ciężki przebieg choroby dotyczył prawie połowy dzieci narażonych na antybiotykoterapię w 1rż., ale nie była to różnica istotna w porównaniu do dzieci o łagodniejszym przebiegu nieswoistego zapalenia jelit.Nie wykazano istotnych różnic w zakresie występowania wczesnych czynników ryzyka u dzieci z nieswoistym zapaleniem jelit w porównaniu do zdrowych dzieci. Wyłonienie czynników mogących mieć wpływ na rozwój choroby wymaga dalszych badań. Nieswoiste zapalenia jelit (NZJ) stanowią grupę schorzeń charakteryzujących się przewlekłym procesem zapalnym o złożonej i prawdopodobnie wieloczynnikowej etiologii. Dwiema najczęściej występującymi jednostkami chorobowymi w tej grupie są choroba Leśniowskiego - Crohna (ch. L-C) oraz wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG). Na NZJ wskazywać mogą objawy takie jak: nawracające bóle brzucha, biegunka (czasami z domieszką krwi lub śluzu), niedokrwistość, utrata masy ciała lub też niezwiązane z infekcją podwyższenie wykładników stanu zapalnego.W ciągu ostatnich lat obserwuje się stałe zwiększanie częstości nowych zachorowań na NZJ . PorównuWyniki przeprowadzonych dotychczas badań wskazują na udział w patogenezie NZJ nie tylko czynników genetycznych, ale również środowiskowych . Uznaje Ludzkie jelito stanowi przykład złożonego ekosystemu, w którym znajduje się bogata i zróżnicowana mikrobiota, która posiada kluczowy wpływ na prawidłowe funkcjonowanie przewodu pokarmowego człowieka. Na rozwój mikrobioty już od najwcześniejszego okresu życia ma wpływ wiele czynników, np. sposób karmienia dziecka, przebyte infekcje czy też antybiotykoterapia w pierwszych latach życia oraz droga porodu. Kolejnym ważnym elementem wpływającym na kształtowanie się mikrobioty przewodu pokarmowego jest rodzaj karmienia w pierwszym roku życia . Istotną rolę może odgrywać również fakt przebycia w pierwszych miesiącach życia antybiotykoterapii, co ma wpływ zarówno na bakterie chorobotwórcze, jak również mikrobiotę fizjologiczną.Biorąc pod uwagę znaczenie wczesnego okresu życia dziecka na jego zdrowie w przyszłości, możliwy jest związek stanu noworodka po urodzeniu, sposobu odżywiania oraz innych czynników okołoporodowych z rozwojem NZJ. Kolejnym czynnikiem, o udokumentowanym znaczeniu, w rozwoju chorób cywilizacyjnych, w tym NZJ, jest palenie papierosów . Na znacCelem badania jest ocena częstości występowania i związku wybranych czynników środowiskowych w okresie pre- i postnatalnym z rozwojem NZJ w grupie dzieci pozostających pod opieką Kliniki Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii w Bydgoszczy.Początkowo badaniem objęto 105 pacjentów z NZJ pozostających pod stałą opieką Kliniki Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii CM SU nr 1 w Bydgoszczy w okresie od 1 stycznia 2015 do 30 czerwca 2016 r. Grupę badaną stanowiło 66 dzieci z NZJ, z czego u 36  rozpoznano ch. L-C., u 24  WZJG, a u 6 9,09%) NZJ nieokreślone. Z uwagi na niską liczebność grupy dzieci chorujących na postać nieokreśloną NZJ, pacjentów tych pominięto w dalszej analizie. Zatem ostatecznie do badanej grupy zaliczono 60 dzieci. Schemat przebiegu badania zamieszczono na Rycinie 1. NZJ rozpoznawano na podstawie obowiązujących kryteriów klinicznych, endoskopowych, histopatologicznych i radiologicznych zgodnie z zaleceniami ESPGHAN [,09% NZJ Zgodnie z klasyfikacją paryską badane dzieci podzielono na trzy grupy wiekowe: < 10 lat, 10-17 lat oraz ≥ 17 lat [Średni wiek rozpoznania ch. L.-C. wynosił 12,04 ± 3,42 lat (mediana 12 lat), a WZJG 10,60 ± 4,27 lat (mediana 11 lat) . U 15  dzieci z NZJ, chorobę rozpoznano w wieku poniżej 10 lat, u 5  w wieku 17 lat i powyżej. Wiek rozpoznania NZJ u pozostałych dzieci, tj. u 40  mieścił się między 10-17 lat. W badanej grupie u 22  dzieci stosowano leczenie biologiczne. Charakterystykę grupy badanej i kontrolnej przedstawiono w U Manna-Whitneya, a dla rozkładów zmiennych kategoryzowanych – test chi-kwadrat. W celu wyodrębnienia czynników mających istotne znaczenie dla wystąpienia WZJG i ch. L-C zastosowano model regresji logistycznej  oraz iloraz szans wraz z podaniem przedziałów ufności. Iloraz szans dla zmiany jednostkowej zastosowanych parametrów oraz iloraz szans dla zmiany równej zakresowi analizowanych zmiennych został obliczony z 95% przedziałami ufności. We wszystkich porównaniach przyjęto poziom istotności statystycznej p<0.05. Analizę wyników badań przeprowadzono przy użyciu programu komputerowego STATISTICA 13.1 .Metoda statystyczna: W przypadku danych o charakterze ilościowym wyniki opisano przy użyciu następujących parametrów: liczba przypadków (N), wartość średnia (M), odchylenie standardowe (SD), minimum (Min), maksimum (Max) oraz mediana (Me). Dane o charakterze zmiennych jakościowych (kategoryzowanych) zostały opisane przez zestawienie względnej liczby przypadków (N) i ich procentowego udziału w badanej grupie. W celu wykrycia istnienia pomiędzy badanymi grupami ewentualnych różnic w wartościach poszczególnych czynników ilościowych zastosowano test Analiza drogi porodu w grupie badanej wykazała, że 14  dzieci zostało urodzonych drogą cięcia cesarskiego, a 46  siłami natury. Wśród dzieci z rozpoznaną ch. L-C jedenaścioro  urodziło się drogą cięcia cesarskiego, a 25  siłami natury, natomiast wśród dzieci z WZJG troje  urodziło się drogą cięcia cesarskiego, a 21  siłami natury. W grupie kontrolnej siłami natury urodziło się 46  dzieci, a drogą cięcia cesarskiego – 14  badanych. Nie wykazano różnic w zakresie drogi porodu między dziećmi z NZJ a dziećmi z grupy kontrolnej , oraz między dziećmi z ch. L-C a dziećmi z WZJG . Średni czas trwania ciąży u matek dzieci z grupy badanej wynosił 39,27±1,73 i był porównywalny z grupą kontrolną . Z pierwszej ciąży urodziło się 20  dzieci z ch. L-C, 9  z WZJG oraz 33  dzieci z grupy kontrolnej. Porównując te trzy grupy wykazano, że dzieci z WZJG nieistotnie rzadziej pochodziły z pierwszej ciąży niż dzieci z ch. L-C oraz dzieci z grupy kontrolnej .U dziewięciu (15%) matek dzieci z NZJ występowały poronienia co najmniej 1 raz w życiu przed urodzeniem badanego dziecka, z czego 6  stanowiły matki dzieci z ch. L-C, a 3  matki dzieci z WZJG. Analogiczne dane w grupie kontrolnej dotyczyły matek 7  dzieci .Troje (5%) dzieci z NZJ urodziło się z masą < 2500 g, z czego jedno choruje na ch. L-C , a 2 dzieci na WZJG . W grupie kontrolnej 5  dzieci urodziło się z niską urodzeniową masą ciała. Nie wykazano istotnych różnic w zakresie średniej masy urodzeniowej między dziećmi z NZJ a grupą kontrolną, jak również między dziećmi z ch. L-C a WZJG Średnia ocena w skali Apgar dzieci z grupy badanej wynosiła 9,15 ±1,16 i była porównywalna z oceną dzieci z grupy kontrolnej. Większość pacjentów z grupy badanej, jak i kontrolnej – odpowiednio 55  oraz 56  - urodziło się w stanie dobrym, z punktacją 8-10 pkt. w skali Apgar. Punktacja ta dotyczyła 29 dzieci z ch. L-C oraz 21  dzieci w WZJG.Średni czas karmienia piersią (wyłącznie lub w sposób mieszany) w grupie badanej był nieistotnie krótszy w porównaniu z grupą kontrolną . Wyłącznie karmionych piersią przez 1-6 miesięcy było 24 (40%) dzieci, z czego u 13  rozpoznano ch. L-C , natomiast u 11  dzieci - WZJG . W grupie kontrolnej wyłączne karmienie piersią dotyczyło 25  pacjentów.Antybiotyk w 1. roku życia stosowano u 22  dzieci z NZJ oraz u 24 (40%) dzieci w grupie kontrolnej . Nieistotnie częściej antybiotykoterapia dotyczyła dzieci z ch. L-C, tj. 15 , w porównaniu z pacjentami z WZJG, tj. 7 , .W pierwszym roku życia 16  dzieci z NZJ było choć raz hospitalizowanych. W grupie kontrolnej dotyczyło to 20  dzieci, . Wśród dzieci, które były hospitalizowane w 1 roku życia 10  stanowiły dzieci z ch. L-C  oraz 6  z WZJG (co stanowi 25% badanych z tym rozpoznaniem).Matki 6 (10%) dzieci z NZJ paliły papierosy w czasie trwania ciąży, z czego u 2 dzieci rozpoznano ch. L-C, a u 4 WZJG, natomiast w grupie kontrolnej dotyczyło to 4  matek .W badanej grupie dzieci, na ekspozycję na dym tytoniowy  w 1 roku życia narażono 26  dzieci z NZJ, natomiast w grupie kontrolnej - 24 (40%) dzieci, .W grupie badanej eksponowanych na działanie dymu tytoniowego w okresie niemowlęcym było 16  dzieci z ch. L-C, oraz 10  dzieci z WZJG.Powyższe dane przedstawiono w Celem oceny znaczenia wybranych czynników środowiskowych w rozwoju NZJ przeprowadzono wieloczynnikową analizę regresji logistycznej. Nie wykazano występowania istotnego związku NZJ z wcześniactwem, kolejnością urodzenia, rodzajem porodu i antybiotykoterapią, hospitalizacją w 1 roku życia oraz ekspozycją na dym tytoniowy . Ryzyko Choć wykazano różnice w częstości antybiotykoterapii, hospitalizacji w 1rż, okresie karmienia piersią w zależności od płci dzieci z NZJ, oraz stwierdzono, że NZJ o wczesnym początku częściej dotyczył dzieci poddanych ekspozycji na dym tytoniowy w ciąży niż NZJ, który rozwinął się u dzieci po 10rż, to różnice te były nieistotne statystycznie. Ciężki przebieg choroby dotyczył prawie połowy dzieci narażonych na antybiotykoterapię w 1rż., ale nie była to różnica istotna w porównaniu do dzieci o łagodniejszym przebiegu NZJ .Mimo badań prowadzonych od lat patogeneza NZJ nadal nie jest znana. Wśród potencjalnych czynników sprawczych bierze się pod uwagę predyspozycję gene-tyczną, zmiany mikrobioty jelitowej, defekty odporności nabytej i wrodzonej oraz inne czynniki środowiskowe . WyłonieW badaniu własnym nie wykazano istotnych różnic w zakresie występowania wybranych czynników środowiskowych, takich jak: czynniki okołoporodowe, antybiotykoterapia i hospitalizacje w 1 roku życia oraz ekspozycja na dym tytoniowy u dzieci z NZJ w porównaniu do zdrowych dzieci.Dysbioza w zakresie mikrobioty przewodu pokarmowego bywa związana z wieloma schorzeniami, w tym również z NZJ. Charakteryzuje ją zmniejszona różnorodność tych bakterii przewodu pokarmowego, które wykazują działanie przeciwzapalne – np. Faecalibacterium oraz zwiększona ilość Enterobacteriaceae (np. E. coli) . ZnaczącZaburzenia w składzie mikrobioty przewodu pokarmowego mogą pojawić się już w najwcześniejszych latach życia. Wpływ na nią ma m.in. droga porodu, a co za tym idzie naturalna kolonizacja dziecka mikrobiotą matki podczas przejścia przez kanał rodny. Stąd też powstała hipoteza, że urodzenie metodą cięcia cesarskiego może prowadzić do dysbiozy, zwiększając ryzyko zachorowania na NZJ. Sevelsted i wsp. stwierdzili istotną statystycznie zależność pomiędzy urodzeniem dziecka metodą cięcia cesarskiego a wzrostem ryzyka późniejszego zachorowania na NZJ, astmę oraz ogólnoustrojowe choroby tkanki łącznej . RównieżWedług najnowszych danych pochodzących z 150 krajów na całym świecie, obecnie 18,6% wszystkich porodów odbywa się drogą cięcia cesarskiego, a w Europie wskaźnik ten sięga 25% . W badanKolejnym istotnym czynnikiem ryzyka NZJ i innych chorób cywilizacyjnych jest stosowanie nieprawidłowej diety. Amre i wsp. wykazali zależność pomiędzy stosowaniem diety niezbilansowanej pod względem zawartości kwasów tłuszczowych, warzyw oraz owoców, a zwiększonym ryzykiem zachorowania na ch. L-C . Nie wiaZmiany równowagi mikrobioty jelitowej mogą być powodowane również poprzez stosowanie antybiotyków. Ponadto wiadomo, że leki te modulują odpowiedź immunologiczną, a tym samym mogą wpływać na rozwój NZJ. Wykazano związek pomiędzy antybiotykoterapią w wieku niemowlęcym i wczesnym dzieciństwie, a późniejszą zwiększoną predyspozycją do zachorowania na NZJ, zwłaszcza ch. L-C ,27,28. NKolejnym ważnym czynnikiem rozwoju chorób cywilizacyjnych, w tym NZJ, jest narażenie na działanie dymu tytoniowego. Udowodniono, iż palacze z ch. L-C mają cięższy przebieg choroby niż osoby niepalące, a zaprzestanie palenia może złagodzić ten proces . W badanJednym z celów naszego badania była próba oceny związku czynników okołoporodowych takich jak – czas trwania ciąży, urodzeniowa masa ciała oraz punktacja w skali Apgar z rozwojem NZJ w badanej populacji dzieci. Na podstawie przeprowadzonych badań nie wykazaliśmy jednak istotnych różnic w tym zakresie między dziećmi z NZJ a dziećmi zdrowymi.Jak nam wiadomo, badanie własne jest pierwszym badaniem podejmującym próbę oceny związku wybranych czynników środowiskowych z rozwojem NZJ w populacji polskich dzieci. Słabym punktem badania jest mała liczebność grupy badanej, z czego może wynikać brak istotnych zależności statystycznych. Przeprowadzone badanie traktujemy jako badanie wstępne wymagające kontynuacji.Nie wykazano istotnych różnic w zakresie występowania wczesnych czynników ryzyka u badanych dzieci z NZJ w porównaniu do zdrowych dzieci. Wyłonienie czynników mogących mieć wpływ na rozwój NZJ wymaga dalszych badań.


Zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy wywołane białkami pokarmowymi (food protein-induced enterocolitis syndrome – FPIES) jest rodzajem lgE-nieza/eżnej alergii pokarmowej, o różnym stopniu ciężkości. Ostra postać choroby manifestuje się wymiotami, nadmierną sennością i bladością skóry, które pojawiają się zwykle w ciągu 7-4 godzin od spożycia pokarmu wyzwalającego, i może powadzić do wstrząsu. Pokarmy indukujące objawy to najczęściej: mleko krowie, soja, ryż i owies. Przewlekła postać FP/ES jest typowa dla niemowląt karmionych mlekiem modyfikowanym lub mieszanką sojową i objawia się nawracającymi wymiotami, biegunką oraz słabymi przyrostami masy ciała. U większości pacjentów z FP/ES, do ustalenia rozpoznania i zidentyfikowania pokarmów wyzwalających objawy wystarcza szczegółowa analiza wywiadu chorobowego. W przypadkach wątpliwych przydatna jest doustna próba prowokacji pokarmowej. Leczenie FP/ES polega na eliminacji pokarmów wywołujących objawy, monitorowaniu postępu choroby oraz edukacji opiekunów. Większość dzieci nabywa tolerancję pokarmową w wieku 3-5 lat Niekiedy mogą być oznaką zapalenia jelita cienkiego i okrężnicy wywołanego białkami pokarmowymi (food protein-induced enterocolitis syndrome – FPIES), armowymi , 6, 7, 8armowymi , 4, 8. Warmowymi . W ninieChoć pierwszy opis FPIES pochodzi z 1940 r., to schorzenie po raz pierwszy zostało formalnie zdefiniowane w połowie lat siedemdziesiątych ubiegłego wieku . Wg MiędChoroba ujawnia się zwykle między 2 a 7 mż., przy czym FPIES indukowany białkami mleka krowiego (BMK) czy soją dotyczy zwykle niemowląt <6 mż., a indukowany pokarmami stałymi – niemowląt między 6 a 12 mż., zgodnie z czasem wprowadzania pokarmów do diety [do diety . FPIES wwcześnie, tj. poniżej 9 mż. lub późno, tj. powyżej 9 mż. [łagodnej postaci choroby typowe są: nawracające wymioty z/lub bez biegunki, bladość i niewielka senność. W ciężkiej postaci występują: nawracające, nasilone wymioty z/lub bez biegunki, bladość, senność, odwodnienie, hipotensja, wstrząs i zaburzenia metaboliczne. W zależności od przebiegu wyróżnia się ostrą i przewlekłą postać choroby [FPIES należy „traktować, jako potencjalny stan nagły, stanowiący zagrożenie życia, objawiający się wymiotami o opóźnionym początku i/lub wodnistą/krwistą biegunką, które w ostateczności mogą spowodować niestabilność hemodynamiczną oraz spadek ciśnienia tętniczego krwi, u co najmniej 15% pacjentów” [ej 9 mż. . Przebie choroby , 8, 12.FPIES - postać ostra występuje, gdy pokarm wyzwalający jest spożywany w pewnych odstępach czasu lub po okresie jego wcześniejszej eliminacji. Charakterystyczne dla tej postaci są nawracające wymioty, rozpoczynające się w ciągu 1-4 godzin od przyjęcia pokarmu, z towarzyszącą nadmierną sennością i bladością skóry. Niekiedy występuje wodnista biegunka (czasem z krwią lub śluzem), która pojawia się zwykle w ciągu 5-10 godzin od spożycia pokarmu, najczęściej w ciągu doby. Objawy zwykle ustępują w ciągu 24 godzin. Rozwój dziecka jest zazwyczaj prawidłowy, a pomiędzy epizodami ostrego FPIES nie obserwuje się żadnych niepokojących objawów. Opóźniony początek oraz brak objawów skórnych i oddechowych sugerują reakcję ogólnoustrojową, ale odmienną od anafilaksji. Ciężkie reakcje mogą prowadzić do hipotermii, methemoglobinemii, rozwoju kwasicy metabolicznej, niedociśnienia i wstrząsu, co może początkowo sugerować posocznicę , 12. NalKryteria rozpoznania postaci ostrej FPIES: pacjent powinien spełnić kryterium większe i co najmniej 3 kryteria mniejsze [mniejsze .Kryterium większe: wymioty pojawiające się w ciągu 1-4 godzin po spożyciu podejrzanego pokarmu i brak typowych IgE-zależnych alergicznych objawów skórnych lub oddechowych.Kryteria mniejsze:Drugi (lub kolejny) epizod nawracających wymiotów po spożyciu podejrzanego pokarmu.Nawracające wymioty w ciągu 1-4 h po spożyciu pokarmu.Nadmierna senność.Nadmierna bladość skóry.Konieczność wizyty w oddziale ratunkowym.Konieczność zastosowania płynoterapii dożylnej.Biegunka w ciągu 24 godzin (zwykle 5-10 godzin od spożycia podejrzanego pokarmu).Hipotensja.Hipotermia.FPIES – postać przewlekła rozwija się u niemowląt karmionych regularnie mieszanką mleczną lub sojową. Obj awia się okresowymi wymiotami, przewlekłą biegunką, zaburzeniami przyrostu masy ciała i rozwoju fizycznego. Ciężkie postaci przewlekłego FPIES mogą także prowadzić do odwodnienia i wstrząsu. Po wyeliminowaniu szkodliwego pokarmu objawy ustępują w ciągu 3-10 dni [3-10 dni . Ponowne3-10 dni , 11, 14.Kryteria rozpoznania postaci przewlekłej FPIES: brak jednoznacznych kryteriów większych i mniejszych, ale określono objawy typowe dla łagodnej i ciężkiej postaci przewlekłego FPIES [go FPIES ,8.Postać łagodna – pokarm indukujący objawy spożywany jest w niższych dawkach . Objawy: okresowe wymioty i/lub biegunka, zwykle słabe przyrosty masy ciała (< 10 g/dzień u młodych niemowląt*), ale bez cech odwodnienia i kwasicy metabolicznej [olicznej , 12.Postać ciężka – pokarm indukujący objawy występuje regularnie w diecie chorego (np. mleko modyfikowane). Objawy: okresowo występujące, intensywne wymioty, biegunka (również z krwią), czasami odwodnienie i kwasica metaboliczna [boliczna , 12.Najważniejszym kryterium rozpoznania przewlekłego FPIES jest ustąpienie objawów w ciągu kilku dni po wyeliminowaniu szkodliwego pokarmu(ów) z diety i nagły nawrót objawów po ich ponownym spożyciu. Bez potwierdzenia dodatnim wynikiem OFC, rozpoznanie przewlekłego FPIES pozostaje domniemane.wiek pacjenta, miejsce zamieszkania czy współ-występowanie IgE-zależnej alergii na pokarmy .Na obraz kliniczny FPIES mają wpływ takie czynniki jak: Niemowlęta z FPIES wywołanym przez białka mleka krowiego (BMK) lub soję w wieku poniżej 2 miesięcy, wykazują istotnie większe ryzyko wystąpienia biegunki, krwi w kale i opóźnienia rozwoju fizycznego, w porównaniu ze starszymi niemowlętami, które częściej prezentują same wymioty, bez biegunek .Istnienie różnic narodowościowych w obrazie klinicznym FPIES sugerują wyniki badań dzieci o różnym miejscu zamieszkania. Nomura i wsp. zaobserwowali występowanie gorączki u 13% oraz krwawych stolców u 47% badanych niemowląt z Japonii, a aż 47% dzieci miało dodatnie wyniki specyficznych przeciwciał IgE (Sie) . Ten fennastępująca: wymioty – 100%, nadmierna senność – 77%, biegunka – 25% i biegunka z krwią – 4,5%, a dodatni wynik PTS odnotowano jedynie u 5% chorych . PrzewlePatofizjologia FPIES nie jest do końca poznana. Uważa się, że główną rolę w rozwoju procesu zapalnego w jelicie pełnią antygenowo swoiste limfocyty T, które w wyniku aktywacji przez alergeny pokarmowe uwalniają cytokiny prozapalne . Wzrost Dla FPIES nie ma charakterystycznych badań, a rozpoznanie opiera się przede wszystkim na wywiadzie, w którym stwierdza się występowanie powtarzalnych, charakterystycznych objawów po spożyciu określonego pokarmu, z poprawą po jego eliminacji ,6. JeśliWykonanie OFC w celach diagnostycznych powinno być zarezerwowane w przypadku, gdy , 5, 24:wywiad chorobowy jest niejasny,pokarm wyzwalający jest niezidentyfikowany,przebieg objawów jest nietypowy, np. objawy pojawiają się po kilku minutach od spożycia przy braku slgE lub dolegliwości utrzymują się pomimo eliminacji podejrzanego pokarmu z diety,podejrzewa się przewlekły FPIES .Protokół wykonania OFC:Dawkę pokarmu prowokującego określono jako 0,06 do 0,6 g białka/kg masy ciała  [Każda OFC wymaga ścisłego nadzoru lekarza. Przed próbą zaleca się zabezpieczenie obwodowego dostę-pu dożylnego (50% dzieci z dodatnim wynikiem OFC może wymagać leczenia płynami dożylnymi) , 2, 6. Dy ciała) , 6, 24. y ciała) ,6, 24. Wy ciała) , 6, 24. y ciała) ,8.Kryterium większe dodatniej OFC: wymioty pojawiające się w ciągu 1-4 godzin po spożyciu podejrzanego pokarmu i brak klasycznych IgE-zależnych alergicznych objawów skórnych lub oddechowych.Kryteria mniejsze dodatniej OFC:Nadmierna sennośćBladośćBiegunka w ciągu 5-10 godzin po spożyciu pokarmuHipotoniaHipotermiaZwiększona liczba neutrofilów o ponad 1500 komórek/ ml krwi w stosunku do liczby wyjściowej (wzrost ten osiąga maksimum po 6 godzinach od spożycia pokarmu spustowego).Przyjmuje się, że lekarz prowadzący może uznać wynik OFC za dodatni, nawet, jeśli zostało spełnione tylko kryterium większe, bez żadnych kryteriów mniejszych, ponieważ nie zawsze istnieje możliwość oceny liczby neutrofilów w odpowiednim czasie. W przypadku ujemnego wyniku OFC zaleca się regularne spożywanie pokarmu .Rozpoznanie FPIES nie jest łatwe i często bywa opóźnione , 14, 17.mleko krowie i soja. Alergia na te pokarmy często współistnieje ze sobą. W badaniach Ruffner i wsp., u około połowy pacjentów z FPIES indukowanym mlekiem krowim, obserwowano reakcję na soję [U 83% pacjentów, FPIES jest wywoływany przez 1 alergen, u 17% przez 2 alergeny a u 5-10% przez 3 alergeny , 25. Do  na soję , 27, 28. na soję , 30.ziarna zbóż , kurczak, indyk, wołowina, ryby (szczególnie w Hiszpanii i Włoszech), orzechy, warzywa , rośliny strączkowe: orzeszki ziemne, zielony groszek, soczewica; owoce  i owoce morza [FPIES może rozwinąć się wskutek reakcji na pokarmy uzupełniające takie jak: ce morza , 4, 17. ce morza . DzieckoDane na temat współwystępowania FPIES na kilka różnych pokarmów są zróżnicowane. W USA odnotowywano najwięcej przypadków reakcji na 2 lub 3 pokarmy, natomiast w Australii, a przede wszystkim we Włoszech, wyraźnie dominuje „1-pokarmowe” FPIES [Pomimo tego, iż FPIES jest postacią IgE-niezależnej alergii pokarmowej (AP), u wielu pacjentów obserwuje się współwystępowanie chorób atopowych. Rodzinne obciążenie atopią dotyczy 54% pacjentów z FPIES . Około 3U niemowląt z przewlekłym FPIES w badaniach laboratoryjnych obserwuje się różny stopień niedokrwistości, hipoalbuminemii i leukocytozę z eozynofilią. Badanie stolca może ujawnić obecność krwi utajonej, neutrofilów, eozynofilów, kryształów Charcota-Leydena i/lub substancji redukujących .Nie zaleca się rutynowego wykonywania badań endoskopowych z biopsją . Mogą on90% z nich wyniki punktowych testów skórnych (PTS), jak również slgE są ujemne w momencie wstępnej diagnozy [Nie należy rutynowo oceniać slgE dla alergenów pokarmowych u pacjentów z FPIES. U diagnozy , 27, 30.diagnozy , 18, 19.Związek między FPIES a obecnością Sie można tłumaczyć w dwojaki sposób. Zwiększona przepuszczalność jelitowa u chorych z FPIES, może skutkować zwiększoną przenikalnością alergenów pokarmowych, co prowadzi do wytworzenia Sie. Odwrotnie, występujące miejscowo w błonie śluzowej jelit przeciwciała IgE, mogą ułatwiać wychwyt alergenów, a w konsekwencji prowadzić do indukcji „ogólnego” procesu zapalnego jelit.Biorąc pod uwagę potencjalny udział alergenowo swoistych limfocytów T, w patofizjologii FPIES oraz w mechanizmie powstawania odczynów podczas wykonywania ATP, metoda ta wydaje się być obiecującym narzędziem diagnostycznym. Istnieją pojedyncze badania, które oceniają przydatność testów w diagnostyce FPIES , 31. OkrOstre epizody FPIES mogą przebiegać w sposób łagodny (1-2 epizody wymiotów), umiarkowany (>3 epizodów wymiotów i nadmierna senność) lub ciężki . Ten ostatni może prowadzić do wystąpienia wstrząsu hipowolemicznego. Wówczas należy niezwłocznie założyć obwodowy dostęp dożylny i rozpocząć intensywną resuscytację płynem izotonicznym  oraz roztwór dekstrozy w postaci ciągłego wlewu dożylnego (terapia podtrzymująca). Pojedyncza dawka dożylnego metyloprednizolonu , przypuszczalnie może ograniczyć rozwój procesu zapalnego, jednak żadne badania nie rekomendują ich bezwzględnego zastosowania. Należy również monitorować i w razie potrzeby korygować kwasicę metaboliczną i zaburzenia elektrolitowe. W ciężkich reakcjach pacjenci mogą wymagać także tlenoterapii, wentylacji mechanicznej, zastosowania wazopresorów, wodorowęglanów lub błękitu metylenowego w methemoglobinemii. Auto-strzykawki z adrenaliną nie są rutynowo zalecane dla pacjentów z FPIES. Wyjątek stanowią chorzy, z współistniejącą alergią IgE-zależną, którzy w opinii lekarza prowadzącego, są potencjalnie narażeni na wystąpienie anafilaksji .Niezależnie od ciężkości objawów ostrego epizodu FPIES, u dzieci >6 miesięcy, można rozważyć zastosowanie ondansetronu  jako leczenia wspomagającego wymioty , 23, 32.Na podstawie danych wskazujących, że większość ostrych epizodów zdarza się w domu, ustępuje bez leczenia, i nie kończy się zgonem, Sopo i wsp. sugerują, że w trakcie ostrego, łagodnego epizodu FPIES u dzieci powyżej 1 r.ż, można przyjąć postawę wyczekującą, ale tylko pod warunkiem możliwego dostępu do natychmiastowego założenia drogi dożylnej i podania sterydów. U dzieci młodszych zawsze wskazane jest natychmiastowe założenie dostępu dożylnego. Ważnym elementem postępowania jest poinformowanie opiekunów o konieczności doustnego nawadniania. Ponadto wskazane jest zaopatrzenie pacjenta w pisemny plan postępowania , 32.Do podstawowych zasad postępowania z dzieckiem z FPIES należy:ustalenie odpowiedniej diety eliminacyjnejedukacja opiekunów dzieckaleczenie objawów po ekspozycji na alergizujące pokarmy monitorowanie postępu choroby, w tym nabywania tolerancji pokarmowejprzeprowadzenie konsultacji dietetycznej, celem ustalenia zasad przestrzegania diety eliminacyjnej i zastosowania suplementacji zapobiegającej wystąpieniu niedoborów żywieniowych , 33.Niemowlętom z podejrzeniem FPIES wywołanym przez BMK lub soję zaleca się unikanie wszelkich form tych pokarmów, w tym produktów pieczonych, chybaże są one już zawarte w diecie i dobrze tolerowane , 5, 32. Z uwagi na ryzyko współwystępowania FPIES na mleko i soję, należy rozważyć nadzór lekarza podczas wprowadzania soi do diety i odwrotnie , 26, 27.Większość niemowląt nie reaguje na alergeny pokarmowe obecne w mleku matki, co wynika z faktu trawienia białek pokarmowych przez matkę oraz obecności w mleku matczynym IgA i TGFß. Wg Nowak-Węgrzyn i wsp. u żadnego dziecka karmionego piersią nie obserwowano objawów FPIES na pokarm spożywany przez matkę . Objawy Czas ponownego wprowadzenia wcześniej eliminowanego pokarmu do diety dziecka jest zmienny. Zależy od dotychczasowego przebiegu choroby. Sposób wprowadzenia  powinien być zawsze wspólnie ustalony między lekarzem i opiekunem dziecka, uwzględniając wiek pacjenta, liczbę pokarmów wyzwalających, wyniki slgE, ciężkość poprzednich reakcji FPIES, a także komfort opiekuna oraz dostęp i odległość do lokalnych oddziałów ratunkowych .nie zaleca się opóźnionego wprowadzania pokarmów uzupełniających do diety u tych dzieci [Słodkie ziemniaki i zielony groszek zakwalifikowano do grupy wysokiego ryzyka, w której znalazły się także: mleko krowie, soja, płatki owsiane, ryż, drób, jajo kurze, ryby i banany. Za bezpieczne dla pacjentów z FPIES uznano owoce, takie jak: truskawki, jagody, śliwki, brzoskwinie, arbuz i awokado, wśród pokarmów mięsnych - jagnięcinę i wołowinę, a wśród ziaren - komosę ryżową i proso. Autorzy podkreślają jednak, iż zawsze należy brać pod uwagę preferencje żywieniowe danego dziecka. Wówczas pomocne może być użycie produktów z grupy umiarkowanego ryzyka, które powszechnie występują w diecie polskich niemowląt, jak np. marchewka, biały ziemniak, zielona fasolka, jabłko, gruszka, kaszka pszenna czy chrupki/płatki kukurydziane lub jęczmienne. Według Venter i Groetch wprowadzanie zbóż można rozpocząć od kukurydzy, następnie jęczmienia, owsa i na końcu ryżu [Dzieci z FPIES indukowanym BMK lub soją mają zwiększone ryzyko reakcji na pokarmy stałe, najczęściej ryż lub owies, jednak h dzieci . Bazująch dzieci , 33. Zalńcu ryżu , 38.U niemowląt z ciężkim FPIES na BMK i/lub soję zaleca się nadzorowane przez lekarza wprowadzanie pokarmów stałych. Należy je wprowadzać pojedynczo, z następową 4-dniową obserwacją , 38. Z ustarszy wiek pacjenta w czasie wystąpienia pierwszego epizodu FPIES czy ustalenia diagnozy oraz dodatni wynik PTS, wiąże się z wolniejszym nabywaniem tolerancji pokarmowej. Caubet i wsp. również obserwowali wpływ współwystępowania IgE-zależnej AP na wydłużenie czasu nabywania tolerancji u pacjentów z FPIES [Rozwój tolerancji na BMK i soję następuje wcześniej, niż na pokarmy stałe. W badaniu Lee i wsp. z Australii, w wieku 3 lat 88% dzieci tolerowało mleko krowie, a 87% ryż, podczas gdy procent pacjentów tolerujących jaja i ryby wynosił odpowiednio: 12,5% i25% . Autorzy z FPIES . Płeć, w z FPIES . Wyniki  z FPIES . Wg Katz z FPIES . Średni  z FPIES . W bryty z FPIES .Nie ma zaleceń co do konkretnego czasu wykonania OFC celem oceny nabycia tolerancji pokarmowej u pacjentów z FPIES, jednak zazwyczaj są one podejmowane wciągu 12 do 18 miesięcy od ostatniej reakcji . FPIES jFPIES jest postacią IgE-niezależnej alergii pokarmowej o różnym stopniu ciężkości, występującą u niemowląt i małych dzieci.Ostra postać choroby manifestuje się wymiotami, nadmierną sennością i bladością skóry, które pojawiają się zwykle w ciągu 1-4 godzin od spożycia pokarmu, i/lub biegunką 5-10 godzin po ekspozycji.Przewlekła postać FPIES jest typowa dla niemowląt karmionych mlekiem modyfikowanym lub mieszanką sojową i objawia się nawracającymi wymiotami, biegunką oraz zaburzeniami przyrostu masy ciała.Pokarmami, które najczęściej indukują FPIES są: mleko krowie, soja, ryż i owies.Rozpoznanie opiera się na wywiadzie; w wątpliwych przypadkach przydatna jest doustna próba prowokacji pokarmem.Leczenie polega na zastosowaniu diety eliminacyjnej.Większość dzieci nabywa tolerancję pokarmową w wieku 3-5 lat.


The original version of this article unfortunately contained a mistake. The keywords “Narcolepsy” and “Pitolisant” are missing.Keywords should be Craniopharyngioma · Sleep · Hypothalamic dysfunction · Sleep-related breathing disorders · Hypersomnolence · Narcolepsy · Pitolisant


Postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa typu 3 (PFIC-3) należy do grupy rodzinnych cholestaz wewnątrzwątrobowych, dziedziczonych w sposób autosomalny recesywny. Patogeneza choroby wiąże się z obecnością patogennych wariantów molekularnych w genie ABCB4. Dotychczas, w literaturze opisano ok. 200 pacjentów z różnymi schorzeniami wątroby i dróg żółciowych, stanowiących ekspresję kliniczną PFIC-3.Celem pracy jest charakterystyka patogenezy, obrazu klinicznego, diagnostyki oraz leczenia PFIC-3 na podstawie aktualnego przeglądu piśmiennictwa. Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis type 3, PFIC-3) [OMIM 602347], obok postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej typu 1 i 2  oraz deficytu białka TJP-2 (ang. Tight Junction Protein 2) należy do grupy rodzinnych cholestaz wewnątrzwątrobowych, dziedziczonych w sposób autosomalny recesywny, będących przyczyną postępującego uszkodzenia wątroby , położonego na chromosomie 7q21 i kodującego białko MDR3 (ang. Multi-Drug Resistance class III), należące do rodziny białek ABC (ang. ATP-binding cassette) i podrodziny B (ABCB) [Patogeneza choroby wiąże się z obecnością patogennych wariantów molekularnych genu B (ABCB) , 6, 7.ABCB4 zidentyfikowano u pacjentów z różnymi schorzeniami wątroby i dróg żółciowych:Obecność patogennych wariantów molekularnych w co najmniej jednym allelu genu przejściowa cholestaza niemowlęca,idiopatyczna przewlekła (≥6 miesięcy) cholestaza u starszych dzieci i dorosłych,Low Phospholipid-Associated Cholelithiasis),kamica żółciowa związana z niskim stężeniem fosfolipidów w żółci ,wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych (ang. cholestaza polekowa (indukowana np. stosowaniem środków antykoncepcyjnych) ,10,11,12Wszystkie powyższe zaburzenia stanowią ekspresję kliniczną postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej typu 3.Szacuje się, że zaledwie 1/3 wszystkich przypadków PFIC-3 ma swój początek w okresie niemowlęcym (bardzo rzadko w okresie noworodkowym). Zwykle pierwsze objawy choroby pojawiają się w późnym dzieciństwie, a także mogą zostać zaobserwowane dopiero u dorosłych.W zależności od wieku wystąpienia pierwszych objawów, obraz kliniczny PFIC-3 jest różny. U najmłodszych dzieci choroba przebiega zwykle w postaci cholestazy z towarzyszącym świądem skóry (czasami świąd skóry jest jedynym objawem); w badaniu przedmiotowym z odchyleń można stwierdzić hepatomegalię, rzadziej splenomegalię, natomiast w wynikach badań laboratoryjnych podwyższoną aktywność aminotransferaz i gamma-glutamylotranspeptydazy oraz podwyższone stężenie kwasów żółciowych w surowicy.W naturalnym przebiegu PFIC-3 dochodzi do rozwoju nadciśnienia wrotnego, stąd objawy kliniczne u starszych dzieci czy dorosłych mogą wynikać z powikłań nadciśnienia wrotnego, np. krwawienia z żylaków przełyku. W badaniu przedmiotowym typowo stwierdza się wówczas splenomegalię, a w wynikach badań laboratoryjnych cechy hipersplenizmu , 4, 8-9.hepatocarcinoma czy cholangiocarcinoma, a także zwiększone ryzyko wystąpienia cholestazy polekowej czy cholestazy ciężarnych [Pacjenci z PFIC-3 mają zwiększone ryzyko rozwoju kamicy pęcherzyka żółciowego czy wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych (stąd wielokrotnie mylnie objawy łączone są ze stwierdzaną kamicą), zwiększone ryzyko rozwoju ężarnych , 12, 13.Danych literaturowych dotyczących obrazu klinicznego PFIC-3 w populacji pediatrycznej jest stosunkowo niewiele. Do tej pory ukazały się opisy pojedynczych przypadków lub serie kilku przypadków. Jedną z pierwszych publikacji był opis 2 przypadków autorstwa de Vree i wsp. z 1998 roku. Pierwszy opis dotyczył 3-miesięcznego chłopca z nawracającymi epizodami żółtaczki cholestatycznej i świądu skóry, który trafił do ośrodka referencyjnego w wieku 3 lat. Biopsja wątroby wykonana w tym wieku wykazała obecność dokonanej marskości narządu. Z uwagi na brak odpowiedzi na leczenie UDCA, kilka miesięcy po rozpoznaniu choroby wykonano zabieg przeszczepienia wątroby. Drugi opis dotyczył 8-miesięcznego chłopca, u którego jedynym objawem choroby był świąd skóry. W wieku 3 lat wykonano biopsję wątroby, która wykazała znaczne włóknienie narządu, bez dokonanej marskości narządu. W leczeniu stosowano UDCA, jednakże z uwagi na częściową odpowiedź i progresję choroby, w wieku 9 lat wykonano zabieg przeszczepienia wątroby.Gastroenterology, gdzie dokonali charakterystyki fenotypu choroby w grupie 17 pacjentów [Większą kohortę pacjentów z PFIC-3 przedstawili Jacquemin i wsp. w 2001 roku na łamach acjentów . Średni Journal of Paediatric Gastroenterology and Nutrition opublikowali wyniki wieloośrodkowego badania przeprowadzonego we Włoszech, w którym opisali grupę 28 dzieci z PFIC-3 [Z kolei, Colombo i wsp. w 2011 roku na łamach z PFIC-3 . MedianaABCB4; mediana wieku pierwszych objawów wynosiła 2 lata.Podobny odsetek pacjentów z PFIC-3 w grupie pacjentów z cholestatyczną chorobą wątroby o nieustalonej etiologii, przedstawili Gordo-Gilart i wsp. w 2016 roku. W grupie 48 dzieci z przewlekłą cholestatyczną chorobą wątroby o nieznanej przyczynie, u 9 pacjentów zidentyfikowano patogenne mutacje w 1 allelu genu ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2. Wśród badanej grupy zidentyfikowano 6 dorosłych pacjentów z PFIC-3, w tym jednego pacjenta z hepatocarcinoma.Warto podkreślić, że o diagnostyce w kierunku PFIC-3 należy także pamiętać u starszych dzieci oraz wśród dorosłych. Vitale i wsp. w 2017 roku opublikowali wyniki badania, do którego włączono 48 pacjentów, w wieku powyżej 6 lat z kryptogenną cholestazą (definiowaną jaką wzrost aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy lub obecność świądu skóry z towarzyszącym wzrostem stężenia kwasów żółciowych w surowicy utrzymujące się co najmniej 6 miesięcy), u których przeprowadzono badania molekularne metodą NGS (sekwencjonowanie nowej generacji) w oparciu o panel 4 genów: Journal of Hepatology ukazały się bardzo ciekawe wyniki pracy Doge i wsp. [ABCB4. Co ciekawe, aż u 13 pacjentów pierwsze objawy zaobserwowano dopiero w wieku dorosłym. Wśród kobiet wystąpienie cholestazy obserwowano w związku ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych lub w trakcie trwania ciąży. Do chwili obecnej ukazało się wiele artykułów wiążących obecność patogennych wariantów molekularnych genu ABCB4 z wystąpieniem wewnątrzwątrobowej cholestazy ciężarnych  [W 2017 roku na łamach e i wsp. . Wśród 4 ATP8B1) .Rozpoznanie PFIC-3 jest ustalane na podstawie:wywiadów – rodzinne występowanie choroby, ale także poszczególnych fenotypów: cholestazy, w tym cholestazy ciężarnych czy polekowej, kamicy pęcherzyka żółciowego czy wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych,obrazu klinicznego – żółtaczka (możliwe postaci bezżółtaczkowe), hepatomegalia, rzadziej hepatosplenomegalia, świąd skóry – czasami świąd skóry jest jedynym objawem klinicznym,badań laboratoryjnych – hiperbilirubinemia z przewagą stężenia bilirubiny bezpośredniej (cholestaza), podwyższona aktywność gamma-glutamylotranspeptydazy (co odróżnia PFIC-3 od PFIC-1 czy PFIC-2), podwyższone stężenie kwasów żółciowych, podwyższona aktywność aminotransferaz,badań obrazowych – ultrasonografia jamy brzusznej może wykazać powiększenie wątroby czy śledziony, a także obecność złogów w pęcherzyku żółciowym czy drogach żółciowych,badań histopatologicznych i immunohistochemicznych – cholestazy/zastój żółci, proliferacja przewodzików żółciowych, tworzenie rozetek hepatocytów, cechy zapalenia i/lub włóknienia, badanie immunohistochemiczne z przeciwciałami p/MDR3 – wynik negatywny , 8-9, 18wyników badań dodatkowych:Cechą charakterystyczną cholestazy w przebiegu PFIC-3 jest podwyższona aktywność GGTP, która wymaga różnicowania z innymi przyczynami cholestazy zewnątrzwątrobowej – atrezja dróg żółciowych, torbiele i inne wady dróg żółciowych, kamica pęcherzyka i dróg żółciowych, czy wewnątrzwątrobowej – niedobór alfa- 1-antyproteazy, zespół Alagille’a, mukowiscydoza, toksyczne i polekowe uszkodzenie wątroby. Dla cholestazy zewnątrzwątrobowej typowe jest stwierdzenie odbarwionych stolców , brak lub mały pęcherzyk żółciowy w badaniu USG jamy brzusznej. Cholangiografia metodą rezonansu magnetycznego pozwala wykluczyć stwardniające zapalenie dróg żółciowych lub inne patologie dróg żółciowych. Prawidłowe stężenie alfa-1-antyproteazy w surowicy oraz fenotyp alfa-1-antyproteazy pozwalają wykluczyć jej deficyt. Prawidłowy wynik badania przesiewowego noworodków w kierunku mukowiscydozy (dostępny we wszystkich województwach w Polsce od czerwca 2009 roku) oraz prawidłowe stężenie chlorków w pocie (w sytuacji braku wyniku badania przesiewowego lub w sytuacjach wątpliwych) pozwalają wykluczyć mukowiscydozę. Nieobecność wady serca, kręgów motylich, prawidłowy wynik badania oftalmologicznego w lampie szczelinowej oraz nieobecność cech dysmorfii twarzy pozwalają oddalić podejrzenie od zespołu Alagille’a ,20,21.ATP7B, jednakże powyższy przypadek pokazuje, że PFIC3, obok pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych i pierwotnego żółciowego zapalenia wątroby (dawniej pierwotnej marskości żółciowej wątroby) należy dodać do grupy jednostek chorobowych przebiegających ze zwiększonym odkładaniem miedzi w wątrobie, sugerującym chorobę Wilsona [Boga i wsp. przedstawili opis przypadku 15-letniego chłopca ze splenomegalią, u którego w toku diagnostyki wykonano biopsję wątroby, która wykazała obecność stłuszczenia drobnokropelkowego oraz zwiększoną zawartość miedzi (>250 μg/g suchej tkanki) w bioptacie wątroby sugerując podejrzenie choroby Wilsona. Analiza molekularna nie wykazała obecności patogennych wariantów molekularnych w genie ext generation sequencing; NGS) to najbardziej zaawansowana wysokoprzepustowa metoda badania genomu człowieka, która pozwala na jednoczesne genotypowanie miliardów par zasad w znacznie krótszym czasie i za niższą cenę, w stosunku do dotychczas powszechnie stosowanego w diagnostyce genetycznej klasycznego sekwencjonowania według Sangera. Może ona obejmować analizę całego genomu , dotyczyć mapowania zmian w sekwencji kodującej wszystkich genów, stanowiącej 2% genomu,  lub obejmować analizę wybranego panelu genów (od kilkudziesięciu do kilku tysięcy). Dzięki zastosowaniu metody sekwencjonowania nowej generacji w wielu ośrodkach na świecie, ale także i w Polsce (m.in. w IP-CZD) możliwe są przesiewowe testy molekularne wykorzystujące panel kilkudziesięciu-kilkuset genów. Takie badanie może stanowić mniej kosztowną procedurę i pozwolić na postawienie rozpoznania w znacznie krótszym czasie niż opisany wyżej tok diagnostyczny [Ostateczne potwierdzenie rozpoznania PFIC-3 stanowi zwykle wynik badania molekularnego. Sekwencjonowanie nowej generacji  stosowany zwykle w dawce 10-20 mg/kg m.c./dobę, jednakże w ok. połowie przypadków PFIC-3 terapia UDCA jest nieskuteczna. W przypadkach z cholestazą wskazana jest suplementacja witamin rozpuszczalnych w tłuszczach . Z kolei, w przypadku rozwoju nadciśnienia wrotnego i związanych z nim powikłań stosowane jest leczenie endoskopowe (opaskowanie żylaków przełyku), a w przypadku rozwoju niewydolności wątroby pacjenci wymagają przeszczepienia narządu , 8-9. Coężarnych , 12, 13.Partial External Biliary Diversion, PEBD) w grupie pacjentów z PFIC-3. Lemoine i wsp. w 2017 roku na łamach Journal of Pediatric Surgery przedstawili długofalową obserwację skuteczności zabiegu PEBD wśród pacjentów z PFIC, w tym u jednego pacjenta z PFIC3 [Istnieją także pojedyncze doniesienia na temat prób zastosowania zabiegu częściowego zewnętrznego odprowadzenia żółci (ang.  z PFIC3 . Diao i  z PFIC3 .ABCB4, powodująca całkowity brak ekspresji białka MDR3, wiąże się z ciężkim przebiegiem PFIC-3 w postaci szybszej progresji do marskości wątroby i słabszej odpowiedzi na leczenie UDCA [ABCB4, mają większe szanse na pozytywne rezultaty leczenia UDCA.Wykazano, że obecność mutacji w obu allelach genu nie UDCA , 16, 17.


Scientific Reports 10.1038/s41598-021-81696-5, published online 26 January 2021Correction to: The original version of this Article contained errors, that affected the descriptive statistics. Inferential statistics remained unaffected.In Table 1, the Cohen’s d values were incorrectly given. The correct and incorrect values appear below.Incorrect: Correct: As a result, in the Method section, under the subheading ‘Statistical procedures’,t(398) = − 2.055, p < 0.05, d = − 0.212), driven by higher scores in VIQ (t(398) = − 2.942, p < 0.05, d = − 0.314).”“The samples differed significantly in IQ scores, with higher scores in the ASD+ sample (now reads:t(398) = − 2.055, p < 0.05, d = − 0.230), driven by higher scores in VIQ (t(398) = − 2.942, p < 0.05, d = − 0.326).”“The samples differed significantly in IQ scores, with higher scores in the ASD+ sample  = 1.698, p = 0.090, d = 0.186), DDF (t(398) = − 0.555, p = 0.579, d = − 0.061), and EOT (t(398) = 0.488, p = 0.626, d = 0.053). The groups did not differ significantly in their levels of AQ (t(398) = − 1.693, p = 0.091, d = − 0.185) and BDI (t(398) = 1.579, p = 0.115, d = 0.173).”“The ASD+ sample did not significantly differ from the ASD− sample in any TAS-20 subdomains, DIF (now reads:t(398) = 1.698, p = 0.090, d = 0.183), DDF (t(398) = − 0.555, p = 0.579, d = − 0.060), and EOT (t(398) = 0.488, p = 0.626, d = 0.054). The groups did not differ significantly in their levels of AQ (t(398) = − 1.693, p = 0.091, d = − 0.187) and BDI (t(398) = 1.579, p = 0.115, d = 0.172).”“The ASD+ sample did not significantly differ from the ASD− sample in any TAS-20 subdomains, DIF , DIF , and DDF , but not with EOT . In the ASD− sample, BDI significantly increased with AQ , and with DIF , but not with DDF  or EOT . Considering correlations of autism and alexithymia traits in the ASD + sample, DIF significantly increased with AQ  and DDF . Similarly, AQ significantly increased with DIF  and DDF  in the ASD− sample. EOT was not correlated with AQ in either sample .”“Regarding correlations with depressive symptoms in the ASD + sample, BDI scores significantly increased with AQ , DIF , and DDF , but not with EOT . In the ASD− sample, BDI significantly increased with DIF , but not with AQ , DDF  or EOT . Considering correlations of autism and alexithymia traits in the ASD + sample, DIF significantly increased with AQ  and DDF . Similarly, AQ significantly increased with DIF  and DDF  in the ASD− sample. EOT was not correlated with AQ in either sample .”“Regarding correlations with depressive symptoms in the ASD + sample, BDI scores significantly increased with AQ (The original Article has been corrected.


Impatiens longshanensis (The LSID for the name Impatiens longshanensis is: 77219154-1) sp. nov. and I. lihengiana (The LSID for the name I. lihengiana is: 77219153-1) sp. nov., from Hunan, China, are described and illustrated here. The molecular phylogenetic study suggests that I. longshanensis and I. lihengiana should be placed in the I. sect. Impatiens. A detailed description, diagnostic characters between the two new species and allied species, pollen and seed morphology, and color photographs are provided. In addition, based on wide sampling, we found that the longifilamenta group, an endemic group to China, whose members have basal lobes of lateral united petals with long filamentous hairs, shows significant morphological variability. In this paper, we discuss the taxonomic significance of morphological characteristics within this group. Based on a literature review and observation of living materials in the field, an updated identification key for this group is also proposed. Hydrocera Blume ex Wight & Arnott [Impatiens Linnaeus [Impatiens is one of the most species-rich genera of angiosperms, having more than 1000 species. These are mainly distributed in the mountainous regions of the tropics and subtropics, and have tropical Africa, Madagascar, South India and Sri Lanka, Sino-Himalaya, and South-East Asia as their centers of diversity [Impatiens species occur in diverse habitats, such as in forest understories, roadside ditches, valleys, abandoned fields, along streams and in seepages, usually in mesic or wet conditions, although some species can tolerate drier habitats [Impatiens are grown all over the world as ornamental plants [Impatiens have been discovered and described in recent years [Impatiens distributed in China [Balsaminaceae comprises two genera, the monotypic & Arnott  and ImpaLinnaeus . Impatieiversity ,4. The giversity ,6. Impatl plants . Many nent years ,13,14,15in China ,17. MostImpatiens is notoriously difficult to classify [Impatiens are usually fleshy plants, with fine and fragile flowers, usually folded and coalesced in dried specimens, hence losing their original shape and therefore difficult to reconstruct. The botanist Hooker called them “a terror to botanists” and “deceitful above all plants, and desperately wicked”. Yu et al. [Impatiens into two subgenera, I. subgen. Clavicarpa and subgen. Impatiens [Semeiocardium, Racemosae, Fasciculatae, Impatiens, Tuberosae, Scorpioidae, and Uniflorae.As is well known, classify ,18. Morpu et al.  divided mpatiens , based oImpatiens was once treated as I. sect. longifilamenta [I. sect. Impatiens [The longifilamenta group in ilamenta , then mempatiens . This grImpatiens growing on wet shady habitats under an evergreen forest. Specimens were collected carefully, and the flowers and fruits were preserved in formalin-acetic-alcohol (FAA) solution for further identification. After careful examination of the relevant specimens and literature [During the botanical explorations from 2012 to 2020 in Longshan County, Hunan province, the authors encountered two interesting species of terature ,16,17, tImpatiens longshanensis Y. Y. Cong & Y. X. Song, sp. nov. Type: China, Hunan, Longshan County, Bamian Mountain, Zisheng Bridge, under moist and shady places, 109°15′05.92″ E, 28°52′30.24″ N, altitude 1194 m, 7 October 2020, Yi-Yan Cong 35,443 .Impatiens longshanensis is morphologically similar to I. dicentra Franch. ex Hook. f., but differs due to its suborbicular lamina base (vs. lamina base cuneate); green, equilateral lateral sepals, 5.5–7 mm wide, coarsely dentate on both sides, and inconspicuously thickened abaxial midvein ; lower sepal 1.85–2.3 cm deep (vs. 3–5 cm deep); reniform dorsal petal (vs. orbicular); oblong basal lobe (vs. lanceolate); and dolabriform distal lobes (vs. lanceolate).China, Hunan, Longshan County, Bamian Mountain, 109°26′37″ E, 28°96′58″ N, altitude 1336 m, 27 July 2013, Yan Xiao LS-2238 (CSH).Annual herb, 45–80 cm tall. Stem erect, slender, slightly ridged base 0.5–0.7 cm in diam, well branched, nodes swollen in lower part. Leaves alternate, petiole 1–3 cm. Lamina 4.5–8 × 1.2–3.9 cm, ovate or narrowly elliptic, membranaceous, glabrous on both surfaces, apex cuspidate, base suborbicular, with 3–4 pairs stipitate glands at basal margin, margin crenate-serrate, setose between marginal teeth, lateral veins 5–8 pairs. Inflorescences in upper leaf axils, 1-flowered; peduncles short, 0.6–1.1 cm long. Pedicels 2-bracteate, lower bracts linear, upper bracts ovate, persistent. Flowers pale yellow, large, 3–4.5 cm long. Sepals: lateral sepals 2, broadly ovate-orbicular, equilateral, 6.5–9 mm long, 5.5–7 mm wide, green, acuminate at apex, coarsely dentate on both sides, abaxial midvein inconspicuously thickened; lower sepal red striate, saccate, 1.85–2.3 cm deep excluding spur, mouth 1.2–1.6 cm wide, anterior gradually narrowed downward into a long beak, base gradually narrowed into a spur, ca 1 cm, incurved, 2-lobed. Petals: dorsal petal reniform, 11–13.5 mm long, 16–22 mm wide, base suborbicular, apex emarginate, shortly rostellate, abaxial midvein cristate, green, lateral united petals not clawed, 1.55–2.1 cm long, 2-lobed, basal lobe 8–12 × 6–8.5 mm, oblong, apex with a filamentous long hair, distal lobes 18–25 × 8.5–13 mm, dolabriform, margin entire, apex obtuse, abruptly narrowed into a short filamentous hair, auricle inflexed. Stamens 5, 5–7.5 mm long, filaments linear, free for about 1/2 of their length. Anthers ovoid, joined into a ring surrounding the ovary apex, apex obtuse, 2–2.5 mm long; ovary superior, 4–5.5 mm long, 5-carpellate, erect, fusiform, placentation axile. Capsule linear, 1.6–2.5 cm long, fleshy, 5-valved. Seeds many, subellipsoid.The specific epithet “longshanensis” refers to the locality of the type specimen, Longshan County, Hunan, China.Phenology: Flowering and fruiting were observed in the field from September to November.Impatiens longshanensis and I. dicentra are oblong in polar view, 4-colpate, exine with irregularly reticulate ornamentation, dense granules in lumina, the former average size of E1 × E2 = 26.12 (23.83–27.71) × 15.05 (14.37–15.56) μm (Pollen grains: 5.56) μm A–C, the 5.56) μm D–F. The I. longshanensis subellipsoid, 2.47 × 2.22 mm, ratio of L (length)/W (width) = 1.11, under SEM /W (width) = 1.14, under SEM .Impatiens davidii Franch, but differing in having narrowly elliptic or narrowly ovate-elliptic leaf blades (vs. ovate-oblong or ovate-lanceolate); petiole 1.5–2.5 cm (vs. 4–8 cm); lateral sepals yellow-green, purple spotted, 1-veined ; lower sepal funnelform (vs. saccate); dorsal petal apex long rostellate (vs. short rostellate); lateral united petals not clawed, 2.5–2.8 cm long ; and basal lobe ovate-lanceolate (vs. oblong).The new species is morphologically similar to Annual herb, 60–75 cm tall. Stem erect, slender, base 0.5–0.7 cm in diam, rarely branched. Leaves alternate, petiole 1.5–2.5 cm. Lamina 6–12.5 × 3–4.2 cm, narrowly elliptic or narrowly ovate-elliptic, membranaceous, glabrous on both surfaces, apex cuspidate, base cuneate, margin crenate-serrate, setose between marginal teeth, lateral veins 6–8 pairs. Inflorescences in upper leaf axils, 1-flowered; peduncles 0.6–1.1 cm long. Pedicels 2-bracteate, lower bracts linear, upper bracts ovate ca. 0.5 cm long, ca. 0.3 cm wide, apex long acuminate. Flowers yellow, large, 4–4.5 cm long. Sepals: lateral sepals 2, yellow-green, purple spotted, suborbicular, 8–10 mm long, ca. 8 mm wide, 1-veined, acuminate at apex, lower sepal red striate, funnelform, 2–2.2 cm deep excluding spur, mouth 18–22 mm wide, base gradually narrowed into a spur, 10–12 mm long, incurved, 2-lobed. Petals: dorsal petal suborbicular, 15–17 mm long, 12–14 mm wide, apex long rostellate, abaxial midvein cristate, green, lateral united petals not clawed, 2.5–2.8 cm long, 2-lobed, basal lobe 10–12.5 × 2–3.5 mm, ovate-lanceolate, apex with a filamentous long hair, ca. 1 mm long, distal lobes 19–22 × 10–12 mm, dolabriform, apex obtuse, constricted into a filamentous hair, auricle inflexed. Stamens 5, ca. 5 mm long, filaments linear, free for about 1/2 of their length. Anthers ovoid, joined into a ring surrounding the ovary apex, apex obtuse, ca. 4.5 mm long; ovary fusiform, superior, ca. 5 mm, 5-carpellate, erect, placentation axile. Capsule linear, 3.3–3.5 cm long, fleshy, 5-valved.The specific epithet “lihengiana” is given in honor of Prof. Heng Li, a taxonomist at Kunming Institute of Botany, Chinese Academy of Sciences, who has made significant contributions to plant taxonomy.Phenology: Flowering and fruiting were observed in the field from September to November.Impatiens lihengiana is currently known only from the type locality in Longshan County, Hunan Province, China  × 15.28 (13.15–16.92) μm (Pollen grains: 6.92) μm G–I, the 6.92) μm J–L. The Impatiens can be divided into I. subgen. Clavicarpa and I. subgen. Impatiens. Within I. subgen. Impatiens, several sections can be recognized. The molecular phylogenetic analysis of Impatiens based on ITS and atpB-rbcL supported ten species, namely, I. soulieana, I. lecomtei, I. platychlaena, I. bullatisepala, I. davidii, I. dicentra, I. fissicornis, I. tayemonii, and our two proposed new species, to cluster into a clade which belongs to I. sect. Impatiens , whereas the apex of distal lobes in other species in this clade is entire, and the apex is constricted into filamentous hair. Thus, the phylogenetic hypothesis is congruent with the observed morphological distinctiveness. Interestingly, the apex of distal lobes in Impatiens oblongipetala is also retuse, but more phylogenetic evidence is needed to clearly understand its taxonomic status. The molecular data supported that subclade . MorpholBased on morphological characteristics, there are significant variations in the structure of the flower within this group A–F. The Based on many years of field observations, in addition to literature consultation, the following identification key is proposed, and hence the description herein.-1a Basal lobes of lateral united petals with a filamentous long hair, distal lobes of lateral united petals apex retuse with aseta …………………………………………… 2-1b Basal lobes of lateral united petals with a filamentous long hair, distal lobes of lateral united petals apex entire with a filamentous long hair or a seta ………………………………………………………………………………………… 3-I. oblongipetala2a Flowers pale rose pink; lateral sepals abaxial midvein narrowly thickened; distal lobes of lateral united petals oblong or suboblong …………………… -I. soulieana2b Flowers yellow; lateral sepals abaxial midvein narrowly carinate; distal lobes of lateral united petals dolabriform …………………………………………… -3a Lower sepal funnelform or navicular ……………………………………………… 4-3b Lower sepal saccate ………………………………………………………………… 13-I. shennongensis4a Lower sepal navicular, spur absent ………………………………… -4b Lower sepal funnelform, spur 2-lobed ……………………………………………… 5-I. weihsiensis5a Lateral sepals margin 4-or 5-denticulate on one side ………………… -5b Lateral sepals margin entire ………………………………………………………… 6-6a Lateral united petals clawed ………………………………………………………… 7-6b Lateral united petals not clawed …………………………………………………… 8-I. toxophora7a Lateral sepals broadly ovate-cordate, abaxial midvein cristate ……… -I. tayemonii7b Lateral sepals ovate-orbicular, abaxial midvein without cristate …… -8a Lateral sepals abaxial midvein carinate narrowly cristate or with a spinelike appendage …………………………………………………………………………………… 9-8b Lateral sepals abaxial midvein without carinate ………………………………… 12-I. lecomtei9a Flowers pink ………………………………………………………………… -9b Flowers yellow ……………………………………………………………………… 10-I. cornutisepala10a lateral sepals ovate, abaxial midvein a spinelike appendage; dorsal petal reniform ………………………………………………………………………… -10b lateral sepals orbicular, abaxial midvein carinate or narrowly cristate; dorsal petal orbicular ……………………………………………………………………………11-I. brevipes11a Bracts subulate; Lateral sepals 10–20 mm in diam, abaxial midvein acutely carinate ……………………………………………………………………………… -I. mussotii11b Bracts ovate; Lateral sepals ca. 8 mm in diam, abaxial midvein narrowly cristate ……………………………………………………………………………… -I. lihengiana12a Flowers yellow; lateral sepals suborbicular, 1-veined ……………… -I. gongchengensis12b Flowers pale purple or purple-red; Lateral sepals ovate-orbicular,7-veined …………………………………………………………………… -13a Lateral sepals margin dentate …………………………………………………… 14-13b Lateral sepals margin entire ……………………………………………………… 18-I. dicentra14a Lateral sepals inequilateral, coarsely dentate on one side ……………… -14b Lateral sepals equilateral, dentate on both side ………………………………… 15-15a Lateral sepals margin irregularly fimbriate-lacerate …………………………… 16-15b Lateral sepals margin coarsely dentate …………………………………………… 17-I. lacinulifera16a Flowers yellow, to 4.5 cm deep; lateral sepals margin and abaxial midvein irregularly fimbriate-lacerate; dorsal petal orbicular …………………………… -I. platyceras16b Flowers pale purple, 2–3 cm deep; lateral sepals margin irregularly lacerate; dorsal petal broadly reniform …………………………………………………… -I. fissicornis17a Lateral united petals clawed; lower sepal with a hooked spur; dorsal petal suborbicular ……………………………………………………………………… -I. longshanensis17b Lateral united petals not clawed; lower sepal with a incurved spur; dorsal petal reniform …………………………………………………………………… -18a Lateral united petals clawed ……………………………………………………… 19-18b Lateral united petals not clawed …………………………………………………… 22-19a Dorsal petal orbicular or suborbicular …………………………………………… 20-19b Dorsal petal broadly ovate ………………………………………………………… 21-I. davidii20a Lateral sepals yellow, broadly ovate, 9-veined ………………………… -I. vittata20b Lateral sepals pale green, orbicular, abaxial midvein with a small sac at base ………………………………………………………………………………… -I. plicatisepala21a Lateral sepals abaxially plicated; basal lobes of lateral united petals oblong ………………………………………………………………………… -I. bullatisepala21b Lateral sepals lateral veins reticulate and sunk on abaxial surface with bullate projections among veins; basal lobes of lateral united petals ovate to elliptic …………………………………………………………………………… -I. platychlaena22a Lateral sepals abaxial midvein not thickened, many veined ……… -22b Lateral sepals abaxial midvein fine or slightly thickened, carinate …………… 23-I. waldheimiana23a Lateral sepals apex aristate-acuminate ……………………………… -23b Lateral sepals apex without aristate-acuminate ………………………………… 24-I. robusta24a Flowers ca. 4 cm deep; lateral sepals abaxial midvein fine, turgid; basal lobes of lateral united petals oblate ……………………………………………………… -I. conaensis24b Flowers 2.5–3 cm deep; lateral sepals abaxial midvein slightly thickened, carinate; basal lobes of lateral united petals ovate-lanceolate ………………………… Impatiens sect. Impatiens. I. longshanensis is similar to I. dicentra in its single-flowered inflorescence, yellow flowers, and saccate lower sepal. However, I. longshanensis can easily be distinguished from similar species by its green equilateral lateral sepals, reniform dorsal petal, oblong basal lobe, and dolabriform distal lobes. A more detailed morphological comparison between I. longshanensis and I. dicentra is provided in I. lihengiana is superficially similar to I. davidii in having single-flowered inflorescence, dolabriform distal lobes, and 4-colpate pollen grains, but differs by its yellow-green lateral sepals, purple spotted, 1-veined, funnelform lower sepal, not clawed lateral united petals, and ovate-lanceolate basal lobe. A detailed comparison of similar species is given in Based on morphological evidence and molecular phylogenetic study, the two new species should be placed in Impatiens. In addition, this group is endemic to China, and mainly distributed in western Sichuan, Hubei, southern Henan, Guizhou, northwest Guangxi, and Jiangxi, Taiwan, and it favors montane elevations (1000–3000 m). Overall, the evidence from the combinations of morphology and phylogeny shows that the longifilamenta group is a cohesive group. For this group, an apex with a filamentous appendage in basal lobes of lateral united petals is the most noticeable feature distinguishing it from other species of Impatiens taxa. For example, in the previous literature [Impatiens platychlaena are purple, but in this study, the color changes gradually, ranging from purple, yellow with purple spots to pure yellow, based on years of field observation . Dried pollen grains and seeds were carefully mounted on circular metal stubs using double-sided adhesive tape, sputter coated with gold using the JEC-3200 Auto Fine Coater, and then examined and photographed using the JSM-IT500 SEM. Pollen characters were described according to the literature ,24, and Impatiens were chosen to construct a phylogenetic tree with Hydrocera trifloral as outgroups. DNA sequences of these 34 species were downloaded from GenBank, with the exception of the two new species, I. dicentra, I. platychlaena, and I. longialata. Species names and GenBank accession numbers are provided in Genomic DNA of the two new species was extracted from silica gel-dried leaves  using Mag-MK Plant Genomic DNA extraction kits . PCR product sequencing was carried out using TSINGKE Biological Technology. Thirty-three representative species from atpB-rbcL [For phylogenetic analysis, two molecular markers were used: ITS and tpB-rbcL ,29. PhyltpB-rbcL . SequenctpB-rbcL . SequenctpB-rbcL . The bestpB-rbcL . The BaytpB-rbcL  under thtpB-rbcL  under thtpB-rbcL  bootstratpB-rbcL .


The unique‐continuation property from sets of positive measure is here proven for the many‐body magnetic Schrödinger equation. This property guarantees that if a solution of the Schrödinger equation vanishes on a set of positive measure, then it is identically zero. We explicitly consider potentials written as sums of either one‐body or two‐body functions, typical for Hamiltonians in many‐body quantum mechanics. As a special case, we are able to treat atomic and molecular Hamiltonians. The unique‐continuation property plays an important role in density‐functional theories, which underpins its relevance in quantum chemistry. The unique‐continuation property from sets of positive measure for the Schrödinger equation states that a solution cannot vanish unless it is equal to zero everywhere. This property is an important ingredient in the proof of the Hohenberg‐Kohn theorem, which is a fundamental result in quantum chemistry stating that the one‐body particle density determines the external potential. This work addresses this property and its relevance in current density functional theory that extends density functional theory to include systems with magnetic fields. Hohenberg and Kohn showed for systems without magnetic fields that the one‐body ground‐state particle density determines the electric  potential up to a constant.In the presence of magnetic fields though, the approach of Hohenberg and Kohn to set up a universal density functional requires more than just the particle density due to the fact that an additional vector potential enters the system's Hamiltonian. Both the paramagnetic current density and the total  current density have been suggested as basic variables alongside the particle densityregularized energy functional was taken in References For more detailed accounts on the existence of generalized Hohenberg‐Kohn theorems within CDFT see References N), which is a difficult task. In the present work we obtain results that are adapted to the many‐body Schrödinger equation and that furthermore include vector potentials, building on the results of KurataKlocn and its generalization Klocn,δ, with n = 3 and n = 6  CDFT. It addresses the property that a solution of the magnetic Schrödinger equation cannot vanish on a set of positive measure, a property called unique continuation, see Definition 1. Unique continuation is also a fundamental property for solutions of the magnetic Schrödinger equation in its own right and has been well‐studied.2ψ in ρ1/2 = ψ > 0 and the following relation to the scalar potential v must hold e is the ground‐state energy. Conversely, given a particle density ρ we can ask if a potential v exists such that the given ρ is the ground‐state density of that potential. For the one‐particle case, this problem has been studied by Englisch and EnglischN‐representable densities). Corollary 3 in Reference ρ1/2 ≤ Cρ1/2 and ρ−1∈Lloc1 besides N‐representability) provides sufficient conditions for one‐particle v‐representability, that is, v can be computed from ρ as given in Equation ρ is the ground‐state density of that v.In the most simple setting of only one particle and without vector potential, it is known that the (unique) ground state N‐electron case without magnetic field, we first recall the Hohenberg‐Kohn theorem: Given two systems, if ρ1 = ρ2 then v1 = v2 + constant, where ρk, k = 1,2, is the ground‐state particle density of the corresponding system defined by the potential vk. The proof of this result relies on the fact that if ψ is a ground state of both systems, then ∑k=1Nv1xk−v2xkψ=constant×ψ. If ψ does not vanish on a set of positive (Lebesgue) measure we have v1 = v2+ constant almost everywhere. The proof can then be completed by means of the variational principle, using the Hohenberg‐Kohn argument by reductio ad absurdum.Returning to the general N interacting, nonrelativistic (spinless) particles subjected to both a scalar and a vector potential. The fundamental question then is, whether any eigenfunction of the corresponding Hamiltonianunique continuation.Definition 1Nψ = eψ has the unique‐continuation property (UCP) from sets of positive (Lebesgue) measure if a solution that satisfies ψ = 0 on a set of positive measure is identically zero. Furthermore, the Schrödinger equation is said to have the strong UCP if whenever ψ vanishes to infinite order at some point x0, that is, for all m > 0We say that the Schrödinger equation HRemark 1N.The strong UCP implies the weak UCP. The UCP from sets of positive measure allows us to conclude ψ ≠ 0 almost everywhere for any eigenfunction of HIn this article we address the more general case of ψ| ≤ |ξ1||∇ψ| + |ξ2||ψ|.ξ1∈Llocnℝn and ξ2∈Llocn/2ℝn, the corresponding differential equation Δψ = ξ1 ·∇ψ + ξ2ψ has the UCP from sets of positive measure.Llocp constraints become more restrictive with increasing particle number, since the dimension of the configuration space n enters in the conditions. Directly applied to HNψ = eψ this means that if a solution ψ in the Sobolev space Hloc2N/N+2ℝ3N vanishes on a set of positive measure,A belongs to Lloc3Nℝ3N, then ψ is identically zero.There exists a considerable amount of literature that treats the UCP for differential inequality |Δv∈Llocpℝ3, p > 2.Such results are used by Lammert,3HN be as in Equation HNψ = eψ. We write HN = TA + V + U, where TA=∑j=1Ni∇j+Axj2,∇j=∂∂xj1∂∂xj2∂∂xj3 and xj=xj1xj2xj3∈ℝ3 are the coordinates of the jth electron. Here we use TA instead of ℏ = 2me = 1 and qe = −1, such that the Laplace operator appears without a factor 1/2.Let the Hamiltonian V is a one‐body potential given by Vx=∑j=1Nvxj with U between the electrons is modeled by u on W = V + U. Furthermore, B = ∇ × A. With the notation A¯x=Axjj=1N, the Schrödinger equation is rewritten asWA=W+A¯2+i∇⋅A¯.The electric potential f∈Lloc2ℝn belongs to the Sobolev space Hlockℝn if f has weak derivatives up to order k that belong to Lloc2ℝn. Let the set of infinitely differentiable functions with compact support on C0∞ℝ3N. We say that ψ∈Hloc1ℝ3N is a solution of Equation φ∈C0∞ℝ3NA function Theorem 2Let N ≥ 1. Assume thatWA∈Lloc3N/2ℝ3Nand each component of A is an element ofLloc3Nℝ3N. Then the Schrödinger equation has the UCP from sets of positive measure, that is, if a solutionψ∈Hloc2N/N+2ℝ3Nvanishes on a set of positive measure then it is identically zero. ≤ 2 for all N. Following KurataLlocp constraints, with p proportional to N, can be avoided.Definition 3f∈Lloc1ℝn belongs to the Kato class Klocn, n ≠ 2, if for every R > 0, limr→0+ηKr;f=0, whereA function Furthermore, f∈Klocn,δ⊂Klocn, δ > 0, if for every R > 0If one employs Theorem 2 with f = f+ − f−, where f− (f+) is the negative (positive) part of f given by We write Assumption 1 1r0 > 0SupposeRemark 3by,Qy∈Kloc3N,δ, for some δ > 0, as a sufficient condition for Equation Remark 1.2 in KurataRemark 4AssumptionKlocn, n = 3 N being the dimensionality of the underlying configuration space. This condition is optimal in the sense that the class cannot be enlarged to smaller orders than n = 3 N, or the UCP will be lost. This follows from the inclusion Llocp⊂Klocn for all p > n/2 and a sharp counterexample provided in Reference p, p < n/2. So if the order of the Kato class would be any m < n then it also includes Llocp with m/2 < p < n/2 and that is ruled out by the given counterexample.The main condition in With the notation above, we formulate.V and U. In the sequel we use the notation |F| for the Frobenius norm  of a matrix j,l.Theorem 4Suppose Assumption. Ifψ∈Hloc2ℝ3Nis a solution of (3) and vanishes to infinite order atthen ψ is identically zero. Thus the Schrödinger equation has the strong UCP.Lemma 1Let n ≥ 3, be fixed, x=x1…xn∈ℝn,A˜=A˜1…A˜n:ℝn→ℝn,W˜:ℝn→ℝ, F=Fj,lj,l=1nwithFj,l=∂A˜j/∂xl−∂A˜l/∂xj, and suppose that is then fulfilled. The choice Ã = A impliesTA=i∇+A˜2and Equation (3) can be written as Equation (9).Furthermore assume, for some Each component ofA∈Lloc4ℝ3yieldsA˜j∈Lloc4ℝ3Nfor j = 1, …, 3 N. From∇⋅A˜=∑k=1N∇k⋅Axkand∇⋅A∈Lloc2ℝ3, we obtain∇⋅A˜∈Lloc2ℝ3N. Since a = |Ã|2, it holds that|A˜|2∈Kloc3N. Moreover, the matrix F satisfiessince F contains N repeated blocks of sub matrices of the formThis establishes Equation W∼ = W − e and Equation Remark 5AssumptionKloc3N is replaced by Kloc3N+Flocpℝ3N, 1 < p ≤ 3 N/2. Here Flocpℝ3N is the Fefferman‐Phong class and in this case a solution must be an element of Hloc2ℝ3N∩Lloc∞ℝ3N, and there is an additional condition on V−.As stated in Remark 1.1 in Kurata,From Equation 4v is locally Theorem 6Suppose Assumption 1. If in additionv−∈Lloc3/2ℝ3andψ∈Hloc2ℝ3Nsolvesand vanishes on a set of positive measure, then ψ is identically zero. Consequently, the Schrödinger equation has the UCP from sets of positive measure.Remark 6x1, x2) = u′(x1 − x2) ·∇W, we have with the choice x¯0=x0…x0∈ℝ3N, for fixed q1;x0 and q2;x0. (See below the proof of Corollary W corresponding to the molecular case.) Furthermore,Because NH modeling atoms and molecules, and where the exponents in the integrability constraints are independent of the particle number N.Corollary 8For N ≥ 2 andfixed, supposeFurther, letv−∈Lloc3/2ℝ3,v∈Kloc3, andu∈Kloc6, as well asQx0 satisfyingwithq1;x0∈Kloc3,δandq2;x0∈Kloc6,δ. Then the Schrödinger equationhas the UCP from sets of positive measure.We can now formulate our main result that includes NH modeling atoms and molecules in magnetic fields if just Equation Corollary 9For N ≥ 2, suppose the magnetic field is such that Equation holds. Then withwhereand Zj > 0 are the positions and charges of thenuclei, respectively, the UCP from sets of positive measure holds for the Schrödinger equation.In particular, the magnetic Schrödinger equation has the UCP from sets of positive measure for 5ψ, define the particle density and the paramagnetic current density according toIn the presence of a magnetic field, no equivalence of a  Hohenberg‐Kohn result exists at present.A we may compute the total current density by the sum j=jψp+ρψA. Now, fix the particle number N as well as the two‐particle interaction u . If ψ is a ground state for some v and A, that is, Hψ = eψ, where e is the ground‐state energy, then ρψ, jψp, and j=jψp+ρψA are called ground‐state densities of H. Whether the ground‐state particle density ρ and the total current density j determine v and A (up to a gauge transformation) is still an open question in the general case.ρ,jp) it is well‐known that this density pair does not determine the potentials v and A.For a vector potential H and H have the same ground‐state particle density  and ∇ × A1 = ∇ × A2 = B. Suppose that vk, Ak for k = 1,2, and B fulfill Assumption 1 f such that A1 = A2 − ∇f, the variational principle yieldsψ2 is the ground state of H. Switching the indices, we find thatNow, assume that two systems with Hamiltonians Hv,A1 and ψ2 is a ground state of both H and H, which leads toConsequently, ψ2 ≠ 0 and it follows 1v = v2 + constant.Theorem 10Assume ∇ × A1 = ∇ × A2 = B and that vk, Akfor k = 1,2, and B fulfill Assumption 1 and take the requirements of Theoremfor H and H to hold. If the ground‐state particle densities satisfy ρ1 = ρ2, then v1 = v2 + C almost everywhere for some constant C.Remark 7Theorem 10 is the Hohenberg‐Kohn theorem for BDFT, first established by Grayce and HarrisHowever, Theorem 6 allows us to conclude Corollary 11Assume Assumption 1 and the requirements of Theorem 6 for H and H and that the ground‐state densities fulfill ρ = ρ1 = ρ2, j = j1 = j2. For systems with jp = 0, it follows B1 = B2(even A1 = A2holds) and v1 = v2 + C for some constant C.Theorem 10 can be used to obtainProof. For systems with pj = 0, j1 = j2 impliesρ1 = ρ2 = ρ. Theorem ρ > 0 almost everywhere and we may conclude A1 = A2. Theorem v1 = v2 + C for some constant C. □6Proof of Theorem 6In the sequel let D = 3 N. By Assumptionthe strong UCP holds for Equationby TheoremNext, we follow the proof of Theorem 1.2 given after Lemma 3.3 in Regbaouiand Lemma A.2 in Lammert. = u′(x1 − x2).) We start by showing the following inverse Poincaré inequality for solutions of the Schrödinger equation:x0=x0;jj=1N∈ℝD and r ≤ r0For an arbitrary point C is a positive constant that depends on r0 > 0, v, and A (but is independent of u ≥ 0).Here h∈C0∞B2rx0 that satisfies h(x) = 1 if |x − x0| ≤ r, h ≤ 1 for |x − x0| ≤ 2r, and |∇h(x)| ≤ 2r−1. In the Schrödinger equation Choose We now bound each of the terms of the right hand side in Equation h∇ψ∥2∥ψ∇h∥2. Using the inequality 2ab ≤ a2/6 + 6b2, we obtain an upper boundIt is immediate that the first term is less or equal to 2∥I1=−2i∫ℝDA¯⋅∇ψh2ψ¯dx. The Cauchy‐Schwarz inequality together with 2ab ≤ a2/6 + 6b2 yieldTo continue, let WA and write e−WA=e−W−A¯2−i∇⋅A¯. ThusW = V+ + U+ − V− ≥ −V− thatFor the last term of the right hand side in Equation Θ=V−+∣e∣+6A¯2+∣∇⋅A¯∣, from Equations Define Θx≤∑j=1NΘ1xj holds. Furthermore, we haveI2.With the notation v−∈Lloc3/2ℝ3, A2∈Lloc2ℝ3, and ∇⋅A∈Lloc2ℝ3, and it follows that Θ1∈Lloc3/2ℝ3. To bound the term I2 from above, we closely follow Lammertρ˜x1=N∫ℝ3N−1hψ2dx2⋯dxN. For M > 0 we let M′=‖Θ1χB2rχ{Θ1≥M}‖3/2, where the characteristic function of a set X is denoted Xχ. Hölder's inequality givesρ˜3≤C∇ρ˜1/222. A direct computation of ∇(ρ˜1/2), using the definition of ρ˜, shows that ∇ρ˜1/222≤∫ℝD∇hψ2dx . Given ε > 0 there is an r0 = r0(ε) so that (cf. (3.11) in RegbaouiSuppose C. Applying the Cauchy‐Schwarz inequality to the right hand side of Equation C. Since |E| ≥ |E ∩ Br|, Equation Lemma 3.3 in Regbaouifr=∫Brψ2dx, fix an integer n and choose ε > 0 so that C′εD2//(1 − ε)2 = 2n−. Then Equation f(r) ≤ 2n−f(2r). By iterationr and k chosen such that r0 depends on n. Consequently f vanishes to infinite order, that is, for all m there is an r0(m) such thatIntroduce the function ψ = 0 follows now by the strong UCP given by Theorem 4. □Proof of Corollary 11, by assumption, is an element ofThis is a consequence of the proof of Theorem 6, since ΘLloc3/2ℝ3. □Proof of Corollary 2We first demonstrate that the conditions of Corollaryfulfills Assumption Due to the particular form of the potentials, we make use of the following: Letf1∈Kloc3,δandf2∈Kloc6,δ. Then both∑k=1Nf1xkandare elements ofKloc3N,δ. Similar statements for Kncan be found in Simon(Example F) and Aizenman‐Simon(Theorem 1.4). We prove our claim by direct computations. DefineI1δandI2δaccording toThat We next demonstrate thatq =  and note thatTo show Equation J1δ is finite sinceq = , thenNow, Proof of Corollary 3We first reduce the molecular case to the atomic one. Since the UCP from sets of positive measure is local, it can be applied to any open set in the domain individually. So instead of one singularity (the y of Assumption), we can treat an arbitrary (yet countable) number of singularities if they do not have an accumulation point. For this just choose an open cover {Uj} ofwhere each Ujcontains not more than one nucleusIt remains to show that allqxnuc;j,bxnuc;jbelong to the respective local Kato classes and we are done if we prove the results for atoms.Corollary Z > 0, and v−∈Lloc3/2ℝ3 and with the choice x¯nuc=xnuc…xnuc∈ℝD, we have with Qxnucx=Qx¯nucx the equalityIn the sequel we let q1,xnuc=v− and q2,xnuc=0.Thus, in this case we can choose δ < 1, we claim that V,U∈KlocD,δ. By the first part it suffices to show v∈Kloc3,δ and u∈Kloc6,δ. For v∈Kloc3,δ, we introduce polar coordinates with radius s and polar angle t. Then it holds that y · x = −s|x|cost. For Furthermore, for 0 < t, use |s + |x| − |s − |x|||≤2|x|, and the conclusion is obtained for v. In a similar fashion, for u we establish that with u∈Kloc6,δ, sinceWe integrate over The atomic case is now a consequence of Corollary 7In this work we were able to show the unique‐continuation property from sets of positive measures for the important case of the many‐body magnetic Schrödinger equation for classes of potentials that are independent of the particle number. This is crucial in order to not artificially restrict the permitted potentials in large systems. We further specifically addressed molecular Hamiltonians, thus covering most cases that usually arise in physics.


Second, we quantified the strain field in the aortic tissue in reference to photo-bleached markers. It was found in the radial-circumferential plane that the largest strain direction was − 21.3° ± 11.1°, and the zero normal strain direction was 28.1° ± 10.2°. Thus, the SFs in aortic SMCs were not in line with neither the largest strain direction nor the zero strain direction, although their orientation was relatively close to the zero strain direction. These results suggest that SFs in aortic SMCs undergo stretch, but not maximal and transmit the force to nuclei under intraluminal pressure.Stress fibers (SFs) in cells transmit external forces to cell nuclei, altering the DNA structure, gene expression, and cell activity. To determine whether SFs are involved in mechanosignal transduction upon intraluminal pressure, this study investigated the SF direction in smooth muscle cells (SMCs) in aortic tissue and strain in the SF direction. Aortic tissues were fixed under physiological pressure of 120 mmHg. First, we observed fluorescently labeled SFs using two-photon microscopy. It was revealed that SFs in the same smooth muscle layers were aligned in almost the same direction, and the absolute value of the alignment angle from the circumferential direction was 16.8° ± 5.2° . SFs work as a force-transmitting and force-focusing molecular “device” and transmit external forces to distant places in cells  production rate, while those cyclically stretched perpendicular to their major axis do not  from Chubu Kagaku Shizai, Nagoya, Japan. Descending thoracic aortas were obtained, as described previously  plane, we embedded fixed aortic samples in 3% agar solution  for 15 min at 4 °C and then sliced them perpendicular to the longitudinal (z) axis into 150-μm-thick section using a DTK-1000 microslicer .To observe SFs in the radial-circumferential (3), was filled with 200 × diluted Alexa Fluor 488 phalloidin  in PBS(–) including 0.2% bovine serum albumin , incubated for 4 h at room temperature, and washed thrice with PBS(–).Next, we placed the sections inside a flow cell made with a 25 × 60 C025601 coverslip  and a 18 × 18 C218181 coverslip (Matsunami) glued together with 86-μm-thick NW-10 double-sided tape . The flow cell, box shape  equipped with a mode-locked Ti:sapphire laser . We observed samples using optical filters  and a LUMPLFLN 60XW objective lens .z direction with the z interval of 1 μm. For tubular aortic samples pressurized at 15 mmHg to obtain the reference state of strain, the longitudinal-circumferential planes were imaged from the outside of the adventitia with the r interval of 1 μm. To compare the SF direction between local positions, we imaged the ventral, dorsal, and lateral sides of the aorta.For aortic samples fixed at 120 mmHg and sectioned, the radial-circumferential planes at 15–30 μm depth from the surface were imaged from z direction and implemented the maximum intensity projection in the z direction. Next, we defined the circumferential direction on the maximum intensity projection image as the overall direction of ELs, which we determined using the Directionality function . First, we stacked radial-circumferential plane images of EL and SFs in the We made strain markers by photobleaching ELs to the samples to simultaneously measure the SF direction and local strain. The detailed process is given . The normal strain in the SF direction was calculated as follows:We determined the strain in reference to strain marker positions at 15 mmHg using isoparametric mapping with a first-order shape function, as described previously . Data were shown as the mean ± standard deviation. Absolute values of SF angles biased from zero were evaluated using the Figure αSF =  − 2.6° ± 17.6° (n = 96). We found no SFs in the range − 1° ≤ αSF < 7°, indicating that SFs are not aligned in the circumferential direction. In addition, no SFs were aligned in the range αSF <  − 33° or 31° ≤ αSF. The frequency distribution showed two distinct peaks, indicating that SFs are aligned in a specific direction. Dividing the distribution into two by the border of 0°, that is, positive and negative data, and fitting the Gaussian distribution to each gave us the mean of αSF as − 17.7° (n = 57) and 16.0° (n = 39) for negative and positive distributions, respectively. Taking the absolute value of αSF, the mean was |αSF|= 16.8° ± 5.2°, which is significantly different from the circumferential direction (0°).Figure αSF| was 18.7° ± 5.2° (n = 26) on the ventral, 15.5° ± 4.9° (n = 31) in the lateral, and 17.0° ± 5.3° (n = 39) in the dorsal side. There was no significant difference between the three groups.Figure We tested 9 mice and 87 sliced samples and identified markers in only 9 regions of 4 samples (2 mice). Typical image of ELs and SFs, observed simultaneously, is presented in Fig. εθθ, εrr, and εθr in nine regions where we clearly observed SFs. εθθ was positive (0.13 ± 0.04), and εrr was either positive or negative (− 0.09 ± 0.07). We also obtained both positive and negative values for εθr (− 0.07 ± 0.12). Regions 3–5 in Fig. Figure α1, α2, αmin, and αSF in each region from the circumferential direction. In all regions, the signs of α1 and αSF were different. The signs of the angles in region 4 were completely opposite to those in other regions. Unifying the direction of shear strains by changing the sign of data in region 4 gave us αSF = 15.5° ± 2.7°, α1 =  − 21.3° ± 11.1°, α2 = 68.7° ± 11.1°, and αmin = 28.1° ± 10.2°. These results showed that SFs do not align in the first principal strain direction but that the SF angle is closer to the zero normal strain angle .Figure εθθ and ε1 with εSF. εSF was 0.06 ± 0.04, which was significantly smaller than εθθ (0.13 ± 0.04) and ε1 (0.19 ± 0.07). However, εSF was significantly larger than 0.Figure α1 , SFs avoid stretch by aligning perpendicular to the direction of the cyclic stretch  was smaller compared to our previous study (εθθ = 0.38)  obtained in the present study is almost equivalent to the one at 40 mmHg in the previous study, we consider that α1 obtained in the present study would not vary so much from that at 120 mmHg. Therefore, it could be certain that α1 is far different from αSF.The strain magnitude and direction might be affected by the sample preparation in this study, compared with those in unfixed samples subjected to the same loading conditions. The normal circumferential strain at 120 mmHg in this study . Also, if circumferential-radial shear strain is released, SFs rotates circumferentially, resulting in a higher αSF and lower εSF . Thus, the effect of strain release on αSF and εSF differs depending on what strain was released. Further investigations are required to determine more precise value of αSF and evaluate whether αSF equals to αmin or not.Although SFs are not in the largest strain direction, they are also not in line with αSF is slightly different from αmin probably because of the necessity of tension in the actomyosin network to assemble and maintain the SF structure